Jagu "Uurimiskemikaalid" sisaldab juba opiaate, mida on potentsiaalselt lihtne sünteesida ja millel on väga huvitav morfiinilaadne toime, millel on minimaalsed kõrval- ja soovimatud mõjud. Kõrvaltoimete minimeerimine on tingitud paljudest teguritest, mida kirjeldan üksikasjalikumalt. μ-opioidiretseptorid väljenduvad paljudes rakkudes paljudes erinevates kehaosades: tsentraalsetes ja perifeersetes neuronites, neuroendokriinsetes, immuunsüsteemi ja ektodermi rakkudes. Selle tõttu on pikaajalisel opiaatravil palju kõrvaltoimeid, mille hulka kuuluvad: tolerantsus, hüperalgeesia, hingamisdepressioon, iiveldus, kõhukinnisus, kõhukinnisus ja tugevdav toime. Eespool nimetatud kõrvaltoimed viivad sõltuvuse, soolestiku düsbioosi ja gliarakkude funktsiooni muutusteni.
Juba ammu on teada, et paljud G-valguga seotud retseptorid (GPCR) võivad moodustada heterodimeere teiste GPCRidega (sh μ-opioidiretseptoritega). Heterodimeerid pakuvad suurt huvi, sest nad pakuvad uusi funktsionaalseid võimalusi: on olemas alternatiivne võimalus moduleerida opioidretseptoreid allosteeriliste mehhanismide abil. Samuti võib heterodimerisatsioon oluliselt muuta opioidiretseptorite "signalisatsiooni" ja nende endo-/eksotsütoosi. On lihtne arvata, et see loob uue "terapeutilise akna", mis annab võimaluse vähendada kõrvaltoimeid. Need heterodimeerid ekspresseeruvad tavaliselt aju eri osades, mis jällegi loob uue terapeutilise akna.
Juba ammu on teada, et paljud G-valguga seotud retseptorid (GPCR) võivad moodustada heterodimeere teiste GPCRidega (sh μ-opioidiretseptoritega). Heterodimeerid pakuvad suurt huvi, sest nad pakuvad uusi funktsionaalseid võimalusi: on olemas alternatiivne võimalus moduleerida opioidretseptoreid allosteeriliste mehhanismide abil. Samuti võib heterodimerisatsioon oluliselt muuta opioidiretseptorite "signalisatsiooni" ja nende endo-/eksotsütoosi. On lihtne arvata, et see loob uue "terapeutilise akna", mis annab võimaluse vähendada kõrvaltoimeid. Need heterodimeerid ekspresseeruvad tavaliselt aju eri osades, mis jällegi loob uue terapeutilise akna.
1. μ-delta heterodimeer. Selle heterodimeeri jaoks on leitud mitmeid [1] agoniste ja antagoniste. Delta-opioidiretseptori aktiveerimine allostereerivalt pärsib μ-opioidiretseptorit. Vastavalt sellele suurendab [2 ] delta-opioidiretseptori antagonism selles dimeeris - μ-opioidiretseptori sidumisvõimet G-proteiiniga. Segaduses? Muutub ka selle dimeeri internaliseerumine. Mõned mu-agonistid (DAMGO, deltorfiin II, SNC80 ja metadoon) indutseerivad mõlema retseptori internaliseerimist, mõned agonistid (DADPE) aga mitte [3].
Selle heterodimeeri internaliseerimise peamine regulaator on RTP4 [3] (golgi chaperoon). Delta agonistid viivad samuti selle heterodimeeri internaliseerumiseni. Kuid delta-antagonistid (nt naltribenmesülaat) blokeerivad selle heterodimeeri endotsütoosi. Seda nähtust nimetatakse "kallutatud antagonismiks" - kui delta-opioidi antagonistid blokeerivad heteroretseptori endotsütoosi ja suurendavad seeläbi signaaliülekannet μ-opioidiretseptorite kaudu. Selleks, et vähendada beeta-arrestiini seondumist ja suurendada G-valgu seondumist selle heterodimeeriga, tuleb delta-antagoniste ja μ-agoniste manustada samaaegselt. Sellisel juhul saame [4] maksimaalse võimaliku analgeesia sellest heteroretseptorist. Samuti on näidatud, et opiaatide pikaajalisel kasutamisel suureneb nende heteroretseptorite arv oluliselt. Võib-olla mängib see asjaolu mingit rolli opiaatide tolerantsuses ja üks võimalik viis selle lahendamiseks on viia sisse [5] spetsiaalne valk, mis hävitab selle heterodimeeri moodustumise ja võimendab ka μ-agonistide analgeesiat.
2. Teadlased leidsid [6], et orfaatne GPR139 ekspresseerub koos μ-opioidiretseptoriga ja avaldab sellele inhibeerivat mõju, nii et ta pärsib signaalimist kui ka suurendab selle internaliseerumist. Kui GPR139 on tugevalt ekspresseeritud, väheneb μ-opioidretseptori ekspressioon tugevalt. Hiirtel, kellel oli kustutatud GPR139, ilmnes ülitundlikkus morfiini valuvaigistava ja tugevdava toime suhtes. GPR139 agonist JNJ-63533054 pärssis μ-agonistide analgeesiat. Huvitaval kombel leevendas see uuritav aine oluliselt opiaatide võõrutussündroomi. GPR139 antagonistid seevastu suurendavad μ-agonistide analgeesiat ja vähendavad nende endotsütoosi.
3. Vasopressiin 1b-μ-opioidide heterodimeer. AVP (arginiinivasopressiin) reguleerib morfiinitundlikkust ja morfiinitolerantsi teket. Hiirtel, kellel oli kustutatud V1b retseptor, oli suurenenud valutundlikkus ja suurenenud tundlikkus morfiini suhtes ning nad tekitasid tolerantsust palju aeglasemalt. Selektiivne V1b antagonist SSR149415 vähendas morfiini tolerantsuse teket ja suurendas morfiini analgeesiat. Ilmselt mängib V1b retseptori aktiveerimine olulist rolli beeta-arstiini sidumisel selle heterodimeeriga.
.
Seega on μ-opioidiretseptori heterodimeeride agonistid kõige paljutõotavamad sihtmärgid projektides, mille eesmärk on leida ja uurida uusi psühhoaktiivseid morfiini sarnaseid aineid (uurimiskemikaalide osas), millel oleks samaväärne rekreatiivne toime ja minimaalsed kõrvaltoimed, samuti lihtne süntees ja lähteainete kättesaadavus.
Kasutatud kirjandusSelle heterodimeeri internaliseerimise peamine regulaator on RTP4 [3] (golgi chaperoon). Delta agonistid viivad samuti selle heterodimeeri internaliseerumiseni. Kuid delta-antagonistid (nt naltribenmesülaat) blokeerivad selle heterodimeeri endotsütoosi. Seda nähtust nimetatakse "kallutatud antagonismiks" - kui delta-opioidi antagonistid blokeerivad heteroretseptori endotsütoosi ja suurendavad seeläbi signaaliülekannet μ-opioidiretseptorite kaudu. Selleks, et vähendada beeta-arrestiini seondumist ja suurendada G-valgu seondumist selle heterodimeeriga, tuleb delta-antagoniste ja μ-agoniste manustada samaaegselt. Sellisel juhul saame [4] maksimaalse võimaliku analgeesia sellest heteroretseptorist. Samuti on näidatud, et opiaatide pikaajalisel kasutamisel suureneb nende heteroretseptorite arv oluliselt. Võib-olla mängib see asjaolu mingit rolli opiaatide tolerantsuses ja üks võimalik viis selle lahendamiseks on viia sisse [5] spetsiaalne valk, mis hävitab selle heterodimeeri moodustumise ja võimendab ka μ-agonistide analgeesiat.
2. Teadlased leidsid [6], et orfaatne GPR139 ekspresseerub koos μ-opioidiretseptoriga ja avaldab sellele inhibeerivat mõju, nii et ta pärsib signaalimist kui ka suurendab selle internaliseerumist. Kui GPR139 on tugevalt ekspresseeritud, väheneb μ-opioidretseptori ekspressioon tugevalt. Hiirtel, kellel oli kustutatud GPR139, ilmnes ülitundlikkus morfiini valuvaigistava ja tugevdava toime suhtes. GPR139 agonist JNJ-63533054 pärssis μ-agonistide analgeesiat. Huvitaval kombel leevendas see uuritav aine oluliselt opiaatide võõrutussündroomi. GPR139 antagonistid seevastu suurendavad μ-agonistide analgeesiat ja vähendavad nende endotsütoosi.
3. Vasopressiin 1b-μ-opioidide heterodimeer. AVP (arginiinivasopressiin) reguleerib morfiinitundlikkust ja morfiinitolerantsi teket. Hiirtel, kellel oli kustutatud V1b retseptor, oli suurenenud valutundlikkus ja suurenenud tundlikkus morfiini suhtes ning nad tekitasid tolerantsust palju aeglasemalt. Selektiivne V1b antagonist SSR149415 vähendas morfiini tolerantsuse teket ja suurendas morfiini analgeesiat. Ilmselt mängib V1b retseptori aktiveerimine olulist rolli beeta-arstiini sidumisel selle heterodimeeriga.
.
Seega on μ-opioidiretseptori heterodimeeride agonistid kõige paljutõotavamad sihtmärgid projektides, mille eesmärk on leida ja uurida uusi psühhoaktiivseid morfiini sarnaseid aineid (uurimiskemikaalide osas), millel oleks samaväärne rekreatiivne toime ja minimaalsed kõrvaltoimed, samuti lihtne süntees ja lähteainete kättesaadavus.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078