Guía de la efedrina

Introducción

La efedrina, un alcaloide natural, tiene una rica historia profundamente entrelazada con la medicina tradicional y la farmacología moderna. La efedrina se aisló por primera vez en 1885 y empezó a utilizarse comercialmente en 1926. Figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. Derivado de plantas como la Ephedra sinica, este compuesto ha encontrado aplicaciones que van desde descongestionantes a ayudas para la pérdida de peso. Esta exhaustiva guía pretende arrojar luz sobre la efedrina, explorando sus propiedades físicas y químicas, métodos de síntesis, aplicaciones, estatus legal, almacenamiento, eliminación, toxicidad y las normas que rigen su manipulación.

Cristales de clorhidrato de efedrina

Propiedades químicas de la efedrina

La efedrina, clasificada como amina simpaticomimética y anfetamina sustituida, comparte un parecido de estructura molecular con la fenilpropanolamina, la metanfetamina y la epinefrina (adrenalina). En su composición química, este alcaloide con esqueleto de fenetilamina se encuentra habitualmente en diversas plantas del género Ephedra de la familia Ephedraceae. Su principal modo de acción consiste en aumentar la actividad de la norepinefrina (noradrenalina) sobre los receptores adrenérgicos. Normalmente, se comercializa en forma de clorhidrato o sal de sulfato.

Estructura de la efedrina

Al presentar isomería óptica y poseer dos centros quirales, la efedrina da lugar a cuatro estereoisómeros. La convención designa el par de enantiómeros con estereoquímica (1R,2S) y (1S,2R) como efedrina, mientras que el par de enantiómeros con estereoquímica (1R,2R) y (1S,2S) se denomina pseudoefedrina. Funcionalmente, la efedrina es una anfetamina sustituida y estructuralmente análoga a la metanfetamina, distinguiéndose únicamente por la presencia de un grupo hidroxilo (-OH).

El isómero disponible comercialmente es específicamente (-)-(1R,2S)-efedrina. En el obsoleto sistema D/L, la (+)-efedrina se identifica como D-efedrina, y la (-)-efedrina se denomina L-efedrina, con el anillo fenilo situado en la parte inferior en la proyección de Fisher.

Es importante señalar que a menudo se produce confusión entre el sistema D/L (con minúsculas) y el sistema d/l (con minúsculas), lo que da lugar a denominaciones erróneas. En este caso, la levógira l-efedrina se etiqueta erróneamente como L-efedrina, y la dextrógira d-pseudoefedrina (su diastereómero) se denomina incorrectamente D-pseudoefedrina. Los nombres IUPAC de los dos enantiómeros son (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol y (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol, y un sinónimo es eritroefedrina.

Isómeros de la efedrina

Propiedades físicas de la efedrina

La efedrina es un polvo cristalino, de color blanco prístino, inodoro o ligeramente aromático. Tiene un sabor amargo característico. En cuanto a su forma, la efedrina presenta una estructura cristalina con patrones geométricos bien definidos. En particular, la efedrina presenta una solubilidad apreciable en agua, característica que influye en su formulación en productos farmacéuticos y preparados medicinales.

En climas cálidos se volatiliza lentamente. La sustancia anhidra se funde a 36°C y el hemihidrato a 42°C. Es una base débil, con un pKa = 9,6. La efedrina se descompone con la luz. Las soluciones en aceite pueden tener olor a ajo. Es soluble en agua (1 en 20) y en alcohol, cloroformo, éter, glicerol, aceite de oliva y en parafina líquida (Windholz, 1983). Casi insoluble en éter de petróleo al enfriarse.

Al ser una base fuerte, la efedrina desplaza al amoníaco de sus sales. Las soluciones de las sales en agua que varían del 1 al 10 por ciento resultaron ser extremadamente estables. No se produjo ningún cambio en la fuerza después de 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente. Las soluciones son bastante estables a temperatura de ebullición.

• Base libre de efedrina (véase Fig. 2)
  Fórmula molecular: C10H15NO
  Masa molecular: 165,2 g/mol
  Nombre estructural: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• Clorhidrato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-HCl
  Agujas prismáticas, mp 216°C. Fácilmente soluble en alcohol y agua. Su solubilidad acuosa es estable a la temperatura de ebullición (ver Fig. 1).
• Sulfato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H2SO4
  Placas hexagonales; mp 257°C. Difícilmente soluble en alcohol, fácilmente soluble en agua, neutro al tornasol.
• Oxalato de efedrina
  Fórmula molecular: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Agujas prismáticas de. agua; mp 245°C. con descomposición; neutro al tornasol; sólo muy ligeramente soluble en agua fría (véase Fig. 3).
• Fosfato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H3PO4.
  Cristalizado del alcohol en largas agujas sedosas; mp 178°C; ácido al tornasol.
• Pseudoefedrina
  La pseudoefedrina pura cristalizaba del alcohol en prismas rómbicos, mp 118°C (véase Fig. 4). A diferencia de la efedrina, sólo era ligeramente soluble en agua. Se prepararon sus sales y dieron las siguientes constantes físicas.
• Clorhidrato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-HCl.
  Cristaliza del alcohol en agujas robustas; mp 179-181°C; muy soluble en agua y en alcohol (ver Fig. 5).
• Sulfato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H2SO4 .
  Agujas prismáticas; sin mp agudo; fácilmente soluble en agua y en alcohol.
• Oxalato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: 2C10H15ON-C2H2O4
  Agujas; mp 218°C con descomposición; difícilmente soluble en alcohol; muy soluble en H2O frío; neutro al tornasol (ver Fig. 6).

Cristales de efedrina

Vías de síntesis de la efedrina

Una de las principales vías para obtener efedrina son los métodos tradicionales de extracción de la planta del género Ephedra, en particular la Ephedra sinica. Este enfoque natural aprovecha el contenido rico en alcaloides de estas plantas, lo que requiere meticulosos procesos de extracción y purificación para aislar la efedrina de la compleja matriz.

También existe la forma L-PAC de sintetizar la efedrina. El L-fenilacetilcarbinol (L-PAC; (1)) que es un precursor de la efedrina (3) se produce por biotransformación del benzaldehído utilizando cultivos de levadura. La conversión química de L-PAC en efedrina ha demostrado ser más ventajosa que la vía de extracción. La L-PAC pudo convertirse mediante una aminación reductora química con metilamina en L-efedrina ópticamente pura. El uso de la irradiación de microondas para la síntesis química es cada vez más importante, ya que proporciona una alternativa sencilla a las rutas químicas clásicas con reacciones rápidas que producen una conversión y una selectividad elevadas.

Alternativamente, los métodos de síntesis química ofrecen un medio más controlado y escalable de producir efedrina. Una de estas rutas consiste en el método de síntesis de d,l-efedrina a partir de 1-fenil-1,2-propandion mediante reducción catalítica con hidrógeno gaseoso y catalizador de Adams. El 1-fenil-1,2-propandion puede adquirirse en el mercado químico internacional, otros reactivos no son tan difíciles de comprar. Se trata de una reacción de un solo paso que utiliza una exposición suave al gas hidrógeno.

Otro método notable de síntesis química utiliza material de partida benceno, que se condensa con clorohidruro de ácido monocloropropiónico en presencia de cloruro de aluminio. La cloroetil fenil cetona resultante se condensa con metilamina, obteniéndose así una amina secundaria, que se reduce a efedrina.

La síntesis de efedrina a partir de propiofenona implica un proceso de varios pasos que transforma el compuesto precursor en el alcaloide deseado. Una ruta sintética común es la aminación de la propiofenona, un intermediario clave en la síntesis. Inicialmente, la propiofenona se somete a bromación, introduciendo un grupo bromo en el átomo de carbono 2 del grupo propanona. Los pasos posteriores implican la sustitución de la bromocetona recién formada, normalmente mediante el uso de metilamina. A continuación, la aminoketona se reduce con un agente como el borohidruro sódico (NaBH4) directamente a efedrina. Aunque existen varios métodos, la síntesis a partir de la propiofenona proporciona una vía bien establecida para producir efedrina a una escala adecuada para aplicaciones farmacéuticas.

La elección entre la extracción natural y la síntesis química depende de factores como el coste, la escalabilidad y la estereoquímica deseada del producto final. Cada método presenta sus propios retos y requiere un conocimiento matizado de los principios de la química orgánica.

Aplicaciones de la efedrina

La efedrina, un estimulante del sistema nervioso central (SNC), se emplea habitualmente para prevenir la hipotensión durante la anestesia. Aunque tiene aplicaciones históricas para afecciones como el asma, la narcolepsia y la obesidad, no es el tratamiento preferido para estas dolencias. Su eficacia para aliviar la congestión nasal sigue sin estar clara. Los métodos de administración incluyen la ingestión oral o la inyección en un músculo, una vena o por vía subcutánea. El uso intravenoso produce un inicio rápido, mientras que la inyección muscular puede tardar unos 20 minutos, y el consumo oral puede tardar hasta una hora en producir efectos perceptibles. La duración de la acción es de aproximadamente una hora en el caso de las inyecciones y de hasta cuatro horas cuando se toma por vía oral. La efedrina ejerce sus efectos aumentando la actividad de los receptores α y β adrenérgicos.

Comprimidos de efedrina

Aislada originalmente en 1885, la efedrina empezó a utilizarse comercialmente en 1926 y figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico y se encuentra de forma natural en las plantas del género Ephedra. En Estados Unidos, los suplementos dietéticos que contienen efedrina suelen estar prohibidos, excepto en la medicina tradicional china, donde se reconoce como má huáng.

Planta má huáng

En el ámbito médico, los efectos cardiovasculares de la efedrina reflejan los de la epinefrina, induciendo un aumento de la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la contractilidad. Actúa como broncodilatador similar a la pseudoefedrina, aunque con menor potencia. La efedrina se ha estudiado para mitigar el mareo y contrarrestar los efectos sedantes inducidos por otros medicamentos contra el mareo. Además, se ha observado su eficacia rápida y sostenida en el síndrome miasténico congénito, tanto en la primera infancia como en adultos con una nueva mutación COLQ.

En cuanto a la pérdida de peso, la efedrina facilita una modesta pérdida de peso a corto plazo, sobre todo en grasa, pero su impacto a largo plazo sigue siendo incierto. El compuesto estimula la termogénesis en el tejido adiposo marrón, predominante en ratones, y reduce el vaciado gástrico. Combinada con metilxantinas como la cafeína y la teofilina, la efedrina forma productos compuestos, como la pila ECA, popular entre los culturistas que pretenden reducir la grasa corporal. Una revisión sistemática de 2021 observó una pérdida de peso de 2 kg (4,4 lb) con efedrina en comparación con un placebo, acompañada de un aumento de la frecuencia cardiaca, una reducción de las LDL, un aumento de las HDL y ninguna diferencia estadísticamente significativa en la presión arterial.

Quemagrasas ECA

Como nota de precaución, debido a su similitud estructural con las anfetaminas, la efedrina es susceptible de uso indebido para la síntesis de metanfetamina. La reducción química de la efedrina, eliminando su grupo hidroxilo, es un método conocido en la producción de metanfetamina. Por ello, la efedrina está clasificada como precursor de la tabla I en la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas.

Forma de síntesis de la metanfetamina Efedrina

Situación legal de la efedrina

El estatus legal de la efedrina es un complejo entramado conformado por diversas jurisdicciones y preocupaciones sobre su potencial uso indebido. Su clasificación varía en todo el mundo, lo que refleja la naturaleza polifacética de este compuesto.

En el ámbito de los productos farmacéuticos, la efedrina está reconocida por sus aplicaciones terapéuticas y suele estar disponible para uso médico en condiciones controladas. Los organismos reguladores pueden imponer directrices estrictas sobre su prescripción y administración, garantizando su utilización responsable en entornos clínicos. Sin embargo, el panorama jurídico se vuelve más intrincado cuando se considera la inclusión de la efedrina en productos de venta libre, en particular suplementos dietéticos.

Muchas regiones, entre ellas Estados Unidos, han implantado normas estrictas que regulan los suplementos dietéticos que contienen efedrina. Debido a los problemas de seguridad asociados a su uso indebido para perder peso y mejorar el rendimiento deportivo, varios países han prohibido o restringido la inclusión de efedrina en estos suplementos. Sin embargo, existen excepciones, sobre todo en la medicina tradicional china, donde las fórmulas que contienen efedrina, como el má huáng, están reconocidas y permitidas.

Canadá: La efedrina puede venderse con fines respiratorios en dosis de 8 miligramos OTC.
Suecia: La efedrina es un medicamento sujeto a prescripción médica.

Almacenamiento

Almacene este medicamento a temperatura ambiente, entre 59 y 77 °F (15 y 25 °C). Almacene lejos del calor, la humedad y la luz. No lo guarde en el cuarto de baño. Mantenga la efedrina fuera del alcance de los niños y de los animales domésticos.

Farmacología y toxicología de la efedrina

Toxicodinamia
La efedrina puede producir estimulación en los receptores adrenérgicos y liberación neuronal de norepinefrina (Kelley 1998).

Farmacodinámica
La efedrina tiene actividad tanto alfa como beta adrenérgica, y efectos directos e indirectos sobre los receptores. Eleva la presión arterial al aumentar el gasto cardíaco e inducir una vasoconstricción periférica (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Puede producir broncodilatación. En aplicación local provoca dilatación de las pupilas. Los principales efectos metabólicos en caso de sobredosis son la hiperglucemia y la hipopotasemia. La efedrina es un estimulante respiratorio de acción central y puede aumentar la actividad motora.

Toxicidad
Las concentraciones de efedrina en tres víctimas mortales fueron de 3,49, 7,85 y 20,5 mg/L (Kelley 1998). Sin embargo se ha reportado supervivencia a niveles de 23 mg/L (Basalt y Cravey 1995)

Conclusión

En conclusión, esta exploración ha profundizado en las intrincadas facetas de la efedrina, desde sus raíces históricas hasta su importancia contemporánea. Se han analizado la naturaleza cristalina de la efedrina, los métodos de síntesis, las diversas aplicaciones y las consideraciones legales.