Paso 1. 2,5-Dimetoxinitrostireno.
1. Se disolvieron 1000 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído en 5 litros de IPA a 80 *C.
2. 2. Se añadieron nitrometano 735 g, ácido acético 200 ml y etilendiamina (ciclohexilamina, butilamina) 37 ml en el orden indicado y la reacción se mantuvo a 80°C con agitación durante 3 h.
3. A continuación se mantuvo la mezcla en nevera durante toda la noche provocando la cristalización.
4. 4. Los sólidos se filtraron y se lavaron con IPA frío obteniéndose un sólido amarillo cristalino (600 g, 60%).
Paso 2. 2,5-Dimetoxifeniletilamina.
1. El borohidruro sódico (480 g) se suspendió en 5 litros de IPA.
2. 2. Se añadió 2,5-Dimetoxinitrostireno (600 g) en pequeñas porciones mientras se agitaba.
3. Descomposición del exceso de borohidruro.
4. Extracción y destilación.
5. 500 g de aceite amarillo (propano).
6. Añadir 5 litros de IPA.
7. Añadir 8 mmol de Zn.
8. 8. Añadir 3,5 mmol HOAc.
9. 240 g de aceite amarillo base.
Paso 3. Halogenación. Halogenación.
3.1. Bromación var.
1. 2,5-Dimetoxifeniletilamina base añadida en el matraz.
2. 2. Se añade HBr 48% 1,1 mmol al matraz y se agita.
3. 3. H2O2 1,1 mmol gota a gota en el matraz y agitación.
4. Después de añadir todo el H2O2 agitar 1,5 horas a temperatura ambiente.
5. Extracción con EtOAc y acetona añadida.
6. Acidificar HBr 48% o HCl conc. a pH 6.
7. Poner en congelador a 12 horas.
8. Filtrar y secar 4-bromo-2,5-Dimetoxifeniletilamina hbr (hcl).
Paso 4. NBOMe.
1. A una suspensión del clorhidrato (o hidrobromuro) de 2C-X (1,0 mmol) y 2-metoxibenzaldehído (1,1 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió Et3N (1,0 mmol) y la reacción se agitó hasta que se completó la formación de la imina según (30 min a 3 h).
2. 2. Se añadió NaBH4 (2,0 mmol) a la reacción, que se agitó durante otros 30 minutos.
3. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se redisolvió en EtOAc/H2O (30 mL, 1:1).
4. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 15 mL).
5. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
6. La base libre purificada se disolvió en EtOH (2 mL) y se añadió HCl etanólico (1M, 2 mL) y la solución se diluyó con Et2O hasta que se formaron cristales.
7. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida. Rendimiento: 88%.
1. Se disolvieron 1000 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído en 5 litros de IPA a 80 *C.
2. 2. Se añadieron nitrometano 735 g, ácido acético 200 ml y etilendiamina (ciclohexilamina, butilamina) 37 ml en el orden indicado y la reacción se mantuvo a 80°C con agitación durante 3 h.
3. A continuación se mantuvo la mezcla en nevera durante toda la noche provocando la cristalización.
4. 4. Los sólidos se filtraron y se lavaron con IPA frío obteniéndose un sólido amarillo cristalino (600 g, 60%).
Paso 2. 2,5-Dimetoxifeniletilamina.
1. El borohidruro sódico (480 g) se suspendió en 5 litros de IPA.
2. 2. Se añadió 2,5-Dimetoxinitrostireno (600 g) en pequeñas porciones mientras se agitaba.
3. Descomposición del exceso de borohidruro.
4. Extracción y destilación.
5. 500 g de aceite amarillo (propano).
6. Añadir 5 litros de IPA.
7. Añadir 8 mmol de Zn.
8. 8. Añadir 3,5 mmol HOAc.
9. 240 g de aceite amarillo base.
Paso 3. Halogenación. Halogenación.
3.1. Bromación var.
1. 2,5-Dimetoxifeniletilamina base añadida en el matraz.
2. 2. Se añade HBr 48% 1,1 mmol al matraz y se agita.
3. 3. H2O2 1,1 mmol gota a gota en el matraz y agitación.
4. Después de añadir todo el H2O2 agitar 1,5 horas a temperatura ambiente.
5. Extracción con EtOAc y acetona añadida.
6. Acidificar HBr 48% o HCl conc. a pH 6.
7. Poner en congelador a 12 horas.
8. Filtrar y secar 4-bromo-2,5-Dimetoxifeniletilamina hbr (hcl).
Paso 4. NBOMe.
1. A una suspensión del clorhidrato (o hidrobromuro) de 2C-X (1,0 mmol) y 2-metoxibenzaldehído (1,1 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió Et3N (1,0 mmol) y la reacción se agitó hasta que se completó la formación de la imina según (30 min a 3 h).
2. 2. Se añadió NaBH4 (2,0 mmol) a la reacción, que se agitó durante otros 30 minutos.
3. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se redisolvió en EtOAc/H2O (30 mL, 1:1).
4. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 15 mL).
5. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
6. La base libre purificada se disolvió en EtOH (2 mL) y se añadió HCl etanólico (1M, 2 mL) y la solución se diluyó con Et2O hasta que se formaron cristales.
7. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida. Rendimiento: 88%.
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