Introducción
2C (2C-x) es un nombre general para la familia de fenetilaminas psicodélicas que contienen grupos metoxi en las posiciones 2 y 5 de un anillo bencénico. La mayoría de estos compuestos también llevan sustituyentes lipofílicos en las posiciones 4, lo que suele dar lugar a compuestos más potentes y metabólicamente más estables y de acción más prolongada. La mayoría de los compuestos 2C conocidos actualmente fueron sintetizados por primera vez por Alexander Shulgin en los años 70 y 80 y publicados en su libro PiHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved). Shulgin también acuñó el término 2C, siendo un acrónimo de los 2 átomos de carbono entre el anillo de benceno y el grupo amino. En este tema puedes encontrar las síntesis más populares de miembros 2C, como 2C-E, 2C-D, 2C-B, 2C-I, 2C-F, 2C-P, 2C-T-2, 2C-T-7.
Procedimientos
Síntesis 2C-E (6)Se trató una suspensión de 140 g de AlCl3 anhidro en 400 mL de CH2Cl2 con 100 g de cloruro de acetilo. Esta suspensión se añadió a una solución vigorosamente agitada de 110 g de p-dimetoxibenceno (1) en 300 mL de CH2Cl2. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 40 min más, después se vertió todo en 1 L de agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 mL de CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 150 mL de NaOH al 5 %. Estos lavados, después de combinarlos y acidificarlos, se extrajeron con 3 x 75 mL de CH2Cl2 y los extractos se lavaron una vez con NaHCO3 saturado. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó 28,3 g de 2-hidroxi-5-metoxiacetofenona en forma de cristales amarillos que, recristalizados a partir de 2 volúmenes de MeOH hirviendo y secados al aire, proporcionaron 21,3 g de producto con una mp de 49-49,5 °C. La fracción de CH2Cl2 del lavado de la base, anterior, se despojó de disolvente en el rotavapor para dar un aceite residual que, al destilarse a 147-150 °C en la bomba de agua, proporcionó 111,6 g de 2,5-dimetoxiacetofenona (2) comoun aceite casi blanco.
En un matraz de fondo redondo equipado con un refrigerante de reflujo, un adaptador de toma, un termómetro de inmersión y un agitador magnético, se colocaron 100 g de 2,5-dimetoxiacetofenona (2 ), 71 g de pastillas de KOH al 85 %, 500 mL de trietilenglicol (TEG) y 125 mL de hidracina al 65 %. La mezcla se llevó a ebullición calentando con un manto eléctrico, y se retiró el destilado, dejando que la temperatura del contenido del caldero aumentara continuamente. Cuando la temperatura del recipiente alcanzó 210 °C, se estableció reflujo y se mantuvo durante 3 h más. Después de enfriar, se combinaron la mezcla de reacción y el destilado, se vertieron en 3 L de agua y se extrajeron con 3 x 100 mL de hexano. Después de lavar los extractos mezclados con agua, se eliminó el disolvente, obteniéndose 22,0 g de un líquido de color pajizo pálido que estaba libre de grupos hidroxi y carbonilo por infrarrojos. Se destiló a 120-140 °C en la bomba de agua para dar 2,5-dimetoxi-1-etilbenceno como producto fluido blanco. La acidificación de la fase acuosa agotada con HCl concentrado produjo un aceite negro pesado, que se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2. La eliminación del disolvente en el rotavapor produjo 78 g. de un residuo negro que se destiló a 90-105 °C a 0,5 mm/Hg para proporcionar 67,4 g de un aceite de color ámbar anaranjado que era en gran parte 2-etil-4-metoxifenol (3). Este material podría utilizarse eventualmente como material de partida para homólogos etoxilados. Sin embargo, la remetilación (con CH3I y KOH en metanol) proporcionó unos 28 g adicionales de 2,5-dimetoxietilbenceno.
Una disolución de 8,16 g de 2,5-dimetoxi-1-etilbenceno (3) en 30 mL de CH2Cl2 se enfrió a 0 °C con buena agitación y bajo una atmósfera inerte de He (o nitrógeno N2). A continuación se añadieron 11,7 mL de cloruro estánico anhidro, seguidos de 3,95 mL de diclorometilmetiléter gota a gota durante 0,5 h. Se dejó que la mezcla de reacción agitada alcanzara la temperatura ambiente, después se mantuvo en el baño de vapor durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 1 L de agua, se extrajo con 3 x 75 mL de CH2Cl2, y los extractos combinados se lavaron con HCl diluido. La fase orgánica se extrajo al vacío, obteniéndose 10,8 g de un aceite viscoso oscuro. Se destiló a 90-110 °C a 0,2 mm/Hg para obtener un aceite incoloro que, al enfriarse, se convirtió en cristales blancos. El rendimiento del 2,5-dimetoxi-4-etilbenzaldehído (4) fue de 5,9 g de material que tenía una mp de 46-47 °C. Tras la purificación mediante el complejo de bisulfito, la mp aumentó a 47-48 °C. El uso de la síntesis aldehídica de Vilsmeier (con POCl3 y N-metilformanilida) dio resultados totalmente impredecibles. El derivado malononitrilo (a partir de 0,3 g de este aldehído y 0,3 g de malononitrilo en 5 mL de EtOH y una gota de trietilamina) formó cristales rojos que, al recristalizar entolueno, tenían una mp de 123-124 °C.
Una disolución de 21,0 g del 2,5-dimetoxi-4-etilbenzaldehído (4 ) no recristalizado en 75 g de nitrometano se trató con 4 g de acetato de amonio anhidro y se calentó en baño de vapor durante unas 2 h. El progreso de la reacción se siguió mejor por análisis de TLC de la mezcla de reacción bruta sobre placas de gel de sílice con CH2Cl2 como disolvente revelador. El exceso de disolvente/reactivo se eliminó al vacío, obteniéndose sólidos granulares anaranjados que se recristalizaron a partir de siete volúmenes de MeOH hirviendo. Tras enfriar en agua helada externa durante 1 h, el producto cristalino amarillo se eliminó por filtración, se lavó con MeOH frío y se secó al aire para dar 13,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostireno (5). Lamp fue de 96-98 °C que mejoró a 99-100 °C, tras una segunda recristalización a partir de MeOH.
Se transfirieron 120 mL de solución 1,0 M de LAH en THF (120 mL de 1,0 M) a un matraz de 3 bocas de 500 mL, bajo atmósfera inerte con buena agitación magnética. Esta disolución se enfrió a °C con un baño externo de agua helada, y a continuación se añadieron 3,0 mL de H2SO4 al 100 % en el transcurso de 0,5 h. A esto le siguió una disolución de 5,85 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostireno (5), en 40 mL de THF caliente. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, se llevó a temperatura ambiente, se calentó en el baño de vapor durante 0,5 h y se volvió a poner a temperatura ambiente. La adición de IPA gota a gota destruyó el exceso de hidruro, y unos 4,5 mL de NaOH al 5 % produjeron un requesón blanco, en medio orgánico básico. Esta mezcla se filtró, se lavó con THF, y el filtrado se evaporó para producir 2,8 g de un aceite casi blanco. La torta filtrada se resuspendió en THF, se hizo más básica con 15 mL adicionales de NaOH al 5 %, se filtró de nuevo y se eliminó el filtrado para obtener otros 2,8 g de producto bruto. Estos residuos se combinaron y destilaron a 90-100 °C a 0,25 mm/Hg para dar un aceite incoloro. Sedisolvió en 30 mL de IPA, se neutralizó con HCl concentrado y se diluyó con 50 mL de Et2O anhidro para dar, tras cristalización espontánea, filtración, lavado con Et2O y secado al aire, 3,87 g de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-etilfenetilamina (2C-E) (6) como magníficos cristales blancos.
Puede obtenerse un rendimiento similar a partir de la reducción del nitrostireno en una suspensión de LAH en THF, sin utilizar H2SO4. Con 11,3 g de LAH en 300 mL de THF seco, se añadió, gota a gota, una disolución de 13,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostireno (5) en 75 mL de THF en el transcurso de 2 h. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 8 h adicionales, y se mató mediante la adición cuidadosa de 11 mL de H2O, seguida de 11 mL de NaOH al 15 %, y finalmente otros 33 mL de H2O. Esta masa se filtró, se lavó con THF, y los filtrados y lavados combinados se evaporaron a un residuo al vacío Los aproximadamente 15 mL de residuo se disolvieron en 300 mL de CH2Cl2 y se trataron con 200 mL de H2O que contenían 20 mL de HCl concentrado. Al agitar la mezcla, se depositó una masa de la sal clorhidrato, que se diluyó con una cantidad adicional de H2O. La fase orgánica se extrajo con HCL diluido adicional, y estas fases acuosas se combinaron. Después de hacerla básica con NaOH al 25 %, esta fase se extrajo de nuevo con 3 x 75 mL de CH2Cl2 y tras eliminar el disolvente, se obtuvieron 12,6 g de un aceite incoloro. Este se disolvió en 75 mL de IPA y se neutralizó con HCl concentrado. La masa solidificada que se formó se aflojó con otros 50 mL de IPA y después se filtró. Tras lavado con Et2O y secado al aire, se obtuvieron 7,7 g de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-etilfenetilamina (2C-E) (6) como cristales blancos lustrosos.
Síntesis de 2C-D (6)
En 1 L de H2O que se agitaba magnéticamente, se añadieron, en secuencia, 62 g de toluhidroquinona (1), 160 mL de NaOH al 25% y 126 g de dimetilsulfato (DMS). Después de unas 2 h, la mezcla de reacción ya no era básica, y se añadieron otros 40 mL de NaOH al 25%. Incluso con agitación durante unos días más, la mezcla de reacción siguió siendo básica. Se apagó en 2,5 L de H2O, se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2 y los extractos mezclados se despojaron del disolvente al vacío. Los 56,4 g restantes de aceite ámbar se destilaron a unos 70 °C a 0,5 mm/Hg para obtener 49,0 g de 2,5-dimetoxitolueno como líquido blanco. Los residuos acuosos, al acidificarse, proporcionaron una fracción fenólica que se destiló a 75-100 °C a 0,4 mm/Hg para dar 5,8 g de un destilado amarillo pálido que cristalizó parcialmente. Estos sólidos (con mp de 54-62 °C) se eliminaron por filtración, y dieron 3,1 g de un sólido que se recristalizó de 50 mL de hexano que contenían 5 mL de tolueno. Esto dio 2,53 g de un producto cristalino blanco con una mp de 66-68 °C. Una segunda recristalización (a partir de hexano) elevó este mp a 71-72 °C. El valor bibliográfico dado para la p.m. del 2-metil-4-metoxifenol (2) es de 70-71 °C. Elvalor bibliográfico dado para la p.m. del 3-metil-4-metoxifenol isomérico es de 44-46 °C.
Se calentó una mezcla de 34,5 g de POCl3 y 31,1 g de N-metilformanilida (3 ) durante 10 min en el baño de vapor, y después se añadieron 30,4 g de 2,5-dimetoxitolueno (2). Se continuó calentando durante 2,5 h, y el amasijo viscoso, negro y feo se vertió en 600 mL de H2O caliente y se agitó durante toda la noche. El producto resultante, gomoso y con excrementos de conejo en miniatura, se eliminó por filtración y se aspiró tan libre de H2O como fue posible. Los 37,2 g de producto húmedo se extrajeron en el baño de vapor con 4 porciones de 100 mL de hexano hirviendo que, tras decantación y enfriamiento, dieron un total de 15,3 g de producto cristalino amarillo. Este, tras recristalización de 150 mL de hexano hirviendo, dio cristales amarillo pálido que, cuando se secaron al aire hasta peso constante, representaban 8,7 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldehído (4), y tenían una mp de 83-84 °C. La síntesis del aldehído de Gattermann dio un mejor rendimiento (60% de la teoría) pero requirió el uso de gas cianuro de hidrógeno. El derivado de malononitrilo, a partir de 5,7 g del aldehído y 2,3 g de malononitrilo en EtOH absoluto, tratado con una gota de trietilamina, era un producto cristalino anaranjado. Una muestra recristalizada a partir de EtOH dio una mp de 138,5-139 °C.
Una solución de 8,65 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldehído (4) en 30 g de nitrometano se trató con 1,1 g de acetato de amonio anhidro y se calentó durante 50 min en baño de vapor. Aleliminar el exceso de nitrometano al vacío se obtuvieron cristales anaranjados que pesaron 12,2 g. Se recristalizaron a partir de 100 mL de IPA y se obtuvieron cristales amarillos de 2,5-dimetoxi-4-metil-beta-nitrostireno que pesaron, una vez secos, 7,70 g. La p.m. fue de 117-118 °C, y aumentó a 118-119 °C al recristalizar a partir de benceno/heptano 1:2. La p.m. fue de 117-118 °C, y aumentó a 118-119 °C al recristalizar a partir debenceno/heptano 1:2.
A una suspensión bien agitada de 7,0 g de LAH en 300 mL de THF caliente bajo atmósfera inerte, se añadieron 7,7 g de 2,5-dimetoxi-4-metil-beta-nitrostireno (5) en 35 mL de THF en el transcurso de 0,5 h. Esta mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de hidruro se destruyó con 25 mL de IPA. A continuación se añadieron 7 mL de NaOH al 15%, seguidos de 21 mL de H2O. La masa gris granulada se filtró, y la torta del filtro se lavó con 2 x 50 mL de THF. El filtrado combinado y los lavados se despojaron de sus volátiles al vacío para dar un residuo de 7,7 g que se destiló a 90-115 °C a 0,3 mm/Hg para dar 4,90 g de un aceite blanco claro, que cristalizó en el recipiente. Se disolvió en 25 mL de IPA y se neutralizó con HCl concentrado, lo que produjo inmediatamente cristales de la sal. Estos se dispersaron con 80 mL de Et2O anhidro, se filtraron y se lavaron con Et2O para dar, después de secar al aire hasta peso constante, 4,9 g de cristales blancos esponjosos de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-metilfenetilamina (2C-D) (6).
La p.m. fue de 213-214 °C y no mejoró por recristalización a partir de una mezcla de CH3CN/IPA o de EtOH. La sal de hidrobromuro tenía una mp de 183-184 °C. La acetamida, a partir de la base libre en piridina tratada con anhídrido acético, era un sólido cristalino blanco que, cuando se recristalizaba a partir de MeOH acuoso, tenía una mp de 116-117 °C.
Síntesis de 2C-B (4)
Una disolución de 100 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído (1) en 220 g de nitrometano se trató con 10 g de acetato de amonio anhidro y se calentó en baño de vapor durante 2,5 h con agitación ocasional. La mezcla de reacción, de color rojo intenso, se despojó del exceso de nitrometano al vacío y el residuo cristalizó espontáneamente. Este nitrostireno bruto se purificó moliendo bajo IPA, filtrando y secando al aire, para obtener 85 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitrostireno (2) como producto amarillo anaranjado de pureza adecuada para el paso siguiente. Puede purificarse aún más recristalizando a partir de IPA hirviendo.
2,5-dimetoxi-beta-nitrostireno (2)
En un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un agitador magnético y colocado bajo atmósfera inerte, se añadieron 750 mL de THF anhidro, conteniendo 30 g de LAH. A continuación se añadieron, en disolución de THF, 60 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitrostireno (2). La disolución final era de color marrón amarillento sucio, y se mantuvo a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, el exceso de hidruro se destruyó mediante la adición gota a gota de IPA. Después se añadieron 30 mL de NaOH al 15% para convertir los sólidos inorgánicos en una masa filtrable. La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó primero con THF y después con MeOH. Los licores madre y los lavados combinados se liberaron del disolvente al vacío y el residuo se suspendió en 1,5 L de H2O. Se acidificó con HCl, se lavó con 3 x 100 mL de CH2Cl2, se hizo fuertemente básico con NaOH al 25 % y se reextractó con 4 x 100 mL de CH2Cl2. Los extractos combinados se despojaron del disolvente al vacío, dando 26 g de residuo aceitoso, que se destiló a 120-130 °C a 0,5 mm/Hg para dar 21 g de un aceite blanco, 2,5-dimetoxifenetilamina (2C-H) (3 ) que capta dióxido de carbono del aire muy rápidamente.
A una disolución bien agitada de 24,8 g de 2,5-dimetoxifenetilamina (3 ) en 40 mL de ácido acético glacial, se añadieron 22 g de bromo elemental disuelto en 40 mL de ácido acético. Tras un par de minutos, se produjo la formación de sólidos y la evolución simultánea de un calor considerable. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a temperatura ambiente, se filtró y los sólidos se lavaron escasamente con ácido acético frío. Esta era la sal hidrobromuro. Hay muchas formas de sal complicadas, tanto polimorfos como hidratos, que pueden hacer que el aislamiento y la caracterización del 2C-B sean traicioneros. La ruta más feliz es formar la sal hidrobromuro insoluble mediante la base libre. Toda la masa de sal mojada en ácido acético se disolvió en H2O caliente, se hizo básica al menos a pH 11 con NaOH al 25 % y se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2. La eliminación del disolvente dio 33,7 g de residuo, que se destiló a 115-130 °C a 0,4 mm/Hg. El aceite blanco, 27,6 g, se disolvió en 50 mL de H2O que contenían 7,0 g de ácido acético. Esta solución clara se agitó enérgicamente y se trató con 20 mL de HCl concentrado. Se formó inmediatamente la sal anhidra de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-bromofenetilamina (2C-B) (4). Esta masa de cristales se eliminó por filtración (puede aflojarse considerablemente añadiendo otros 60 mL de H2O), se lavó con un poco de H2O y después con varias porciones de 50 mL de Et2O. Cuando se secó completamente al aire, se obtuvieron 31,05 g de finas agujas blancas, con una mp de 237-239 °C con descomposición.
Cuando hay demasiado H2O presente en el momento de añadir el HCl concentrado final, se obtiene una forma hidratada de 2C-B. La sal de hidrobromuro funde a 214,5-215 °C. La salde acetato tiene una p.m. de 208-209 °C.
Síntesis de 2C-I(4)
Se calentó con llama abierta una mezcla de 7,4 g de anhídrido ftálico y 9,05 g de 2,5-dimetoxifenetilamina (1) (véase la receta de la síntesis de 2C-B para su preparación). Se formó una única fase transparente con pérdida de H2O. Después de que la masa fundida caliente permaneciera quieta durante unos instantes, se vertió en un plato de cristalización, obteniéndose 14,8 g de un producto sólido bruto. Éste se recristalizó a partir de 20 mL de CH3CN, teniendo cuidado de que se produjera una disolución endotérmica y una cristalización exotérmica. Ambas transiciones deben hacerse sin prisas. Tras la filtración, los sólidos se lavaron con 2 x 20 mL de hexano y se secaron al aire hasta peso constante. Se obtuvo un rendimiento de 12,93 g de N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)ftalimida (2) como cristales amarillos electrostáticos, con una mp de 109-111 °C. Una muestra recristalizada a partir de IPA era blanca, con una mp de 110-111 °C.
A una disolución de 12,9 g de N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)ftalimida (2) en 130 mL de ácido acético caliente (35 °C) que se agitaba enérgicamente, se añadió una disolución de 10 g de monocloruro de yodo en 40 mL de ácido acético. Se agitó durante 1 h, mientras se mantenía a unos 30 °C. La mezcla de reacción se vertió en 1500 mL de H2O y se extrajo con 4 x 75 mL de CH2Cl2. Los extractos se juntaron, se lavaron una vez con 150 mL de H2O que contenían 2,0 g de ditionito sódico, y el disolvente se eliminó al vacío para dar 16,2 g de N-(2-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)etil)ftalimida (3) como sólidos amarillos ambarinos con una p.m. de 133-141 °C. Esta p.m. se mejoró en la recristalización de la ftalimida (3 ). Esta p.m. se mejoró por recristalización a partir de 75 mL de CH3CN, obteniéndose 12,2 g de un sólido amarillo pálido con p.m. 149-151 °C. Una pequeña muestra a partir de una gran cantidad de IPA da un producto blanco que funde a 155,5-157 °C.
Una disolución de 12,2 g de N-(2-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)etil)ftalimida (3) en 150 mL de IPA caliente se trató con 6,0 mL de hidrato de hidrazina, y la disolución clara se calentó en el baño de vapor. Tras unos minutos, se generó un sólido blanco similar al requesón (1,4-dihidroxiftalizina). Se continuó calentando durante varias horas más, se enfrió la mezcla de reacción y se eliminaron los sólidos por filtración. Estos se lavaron con 2 x 10 mL de EtOH, y el filtrado y los lavados agrupados se despojaron del disolvente al vacío dando un residuo que, cuando se trató con ácido clorhídrico acuoso, dio 3,43 g de cristales blancos voluminosos.
Esto, tras recristalización a partir de 2 pesos de H2O, filtrado, lavado primero con IPA y después con Et2O, y secado al aire, dio 2,16 g de hidrocloruro de 2,5-dimetoxi-4-yodofenetilamina (2C-I) (4) como un sólido microcristalino blanco, con una mp de 246-247 °C.
Clorhidrato de2,5-dimetoxi-4-yodofenetilamina (2C-I) (4)crudo y recristalizado
Síntesis de 2C-F (5)
Una disolución de 76,6 g de 2,5-dimetoxianilina (1) en 210 mL de H2O que contenía 205 mL de ácido fluorobórico se enfrió a 0 °C. con un baño de hielo externo. A continuación se añadió, lentamente, una disolución de 35 g de nitrito sódico en 70 mL de H2O. Después de 0,5 h adicionales de agitación, los sólidos precipitados se eliminaron por filtración, se lavaron primero con H2O frío, después con MeOH y finalmente con Et2O. Al secar al aire se obtuvieron unos 100 g de la sal de fluoroborato de la anilina como sólidos de color marrón púrpura oscuro. Esta sal se pirolizó con la aplicación cautelosa de una llama, prestando la atención necesaria tanto al riesgo de explosión como a la evolución del muy corrosivo trifluoruro de boro. El líquido que se acumuló en el recipiente se destiló a unos 120 °C a 20 mm/Hg, y posteriormente se lavó con NaOH diluido para eliminar el trifluoruro de boro disuelto. El producto, 2,5-dimetoxifluorobenceno (2), era un aceite fluido de color pajizo que pesaba 7,0 g.
A una disolución vigorosamente agitada de 40,7 g de 2,5-dimetoxifluorobenceno ( 2) en 215 mL de CH2Cl2 enfriado con un baño de hielo externo, se añadieron 135 g de cloruro estánico anhidro. A continuación se añadieron, gota a gota, 26 g de diclorometilmetiléter a una velocidad que impedía un calentamiento excesivo. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en el transcurso de 0,5 h, y después se apagó vertiéndola en 500 g de hielo raspado que contenía 75 mL de HCl concentrado. Esta mezcla se agitó durante 1,5 h más. La capa orgánica separada se lavó con 2 x 100 mL de HCl diluido, después con NaOH diluido, después con H2O y finalmente con salmuera saturada. Laeliminación del disolvente al vacío produjo un residuo sólido que se recristalizó de EtOH acuoso produciendo 41,8 g de 2,5-dimetoxi-4-fluorobenzaldehído (3) con unap.m. de 99-100 °C.
Una disolución de 2,5 g de 2,5-dimetoxi-4-fluorobenzaldehído (3 ) en 15 mL de ácido acético que contenía 1 g de nitrometano se trató con 0,2 g de acetato amónico anhidro y se calentó en baño de vapor durante 4 h. Después de enfriar, y tras la adición juiciosa de H2O, los cristales se separaron y se añadió H2O adicional con buena agitación hasta que aparecieron los primeros signos de engrase. Los sólidos se eliminaron por filtración, y se recristalizaron de acetona para dar 2,0 g de 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostireno (4) con una mp de 159-162 °C.
A una suspensión de 2,0 g de LAH en 200 mL de Et2O anhidro frío bajo atmósfera inerte, se añadió una disolución en THF de 2,0 g de 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostireno (4 ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó brevemente a reflujo. Después de enfriar, el exceso de hidruro se destruyó mediante la adición cautelosa de H2O, y cuando la reacción estuvo finalmente tranquila, se añadieron 2 mL de NaOH al 15 %, seguidos de otros 6 mL de H2O. Los insolubles básicos se eliminaron por filtración y se lavaron con THF. Elfiltrado combinado y los lavados se despojaron de disolvente, dando un aceite residual que se tomó en 10 mL de IPA, se neutralizó con HCl concentrado, y los sólidos generados se diluyeron con Et2O anhidro.
El clorhidrato blanco cristalino de 2,5-dimetoxi-4-fluorofenetilamina (5) (2C-F) se recristalizó de IPA para dar un producto secado al aire de 0,5 g con una p.m. de 182-185 °C.
Síntesis de 2C-P
A una disolución agitada de 138 g de p-dimetoxibenceno (1) en 400 mL de CH2Cl2 se añadió una suspensión de 172 g de AlCl3 anhidro en 500 mL de CH2Cl2 que contenía 92,5 g de cloruro de propionilo. Tras agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se vertió en 2 L de H2O con hielo. Se separaron las fases y la fracción acuosa se extrajo con 2 x 100 mL de CH2Cl2. La fase orgánica y los extractos se mezclaron, se lavaron una vez con H2O y después con 2 x 100 mL de NaOH al 5 %. El disolvente de la fase orgánica se eliminó al vacío, obteniéndose un residuo de color intenso. Este se destiló a 150-165 °C a 20 mm/Hg, obteniéndose 170 g de 2,5-dimetoxipropiofenona como un aceite de color ámbar pálido. La acidificación del extracto de hidróxido sódico, la extracción con CH2Cl2 y la evaporación del disolvente produjeron 3 g de un aceite que cristalizó lentamente. Estos sólidos, al recristalizar en MeOH, proporcionaron 1,0 g de 2-hidroxi-5-metoxipropiofenona con una p.m. de 47-48 °C. La misma reacción de Friedel Crafts, llevada a cabo a la misma escala en CS2 en lugar de en CH2Cl2, requirió una temperatura reducida (5 °C) y un período de reacción de 24 horas. Esta variación de disolvente, con la misma preparación y aislamiento, dio 76 g de 2,5-dimetoxipropiofenona (2) comoun aceite ámbar pálido que hierve a 130-137 °C a 4 mm/Hg.
Se amalgamaron 150 g de cinc musgoso mediante tratamiento con una solución de 15 g de cloruro mercúrico en 1 L de H2O. Tras agitar durante 0,5 h, la fase de H2O se eliminó por decantación y el zinc se añadió a un matraz de tres bocas de 1 L. A este matraz se le añadieron 20 mL de H2O. A éste se añadieron 20 mL de H2O y 20 mL de HCl concentrado, seguidos de 20 g de 2,5-di-metoxipropiofenona (2) disuelta en 50 mL de EtOH. Esta mezcla se mantuvo a reflujo con un manto calefactor durante toda la noche, con la adición ocasional de HCl según fuera necesario para mantener las condiciones ácidas. Tras enfriar a temperatura ambiente, los sólidos residuales se eliminaron por filtración, y el filtrado se extrajo una vez con 100 mL de CH2Cl2 (ésta fue la fase superior). Después se añadió suficiente H2O para permitir la extracción con 2 x 100 mL adicionales de CH2Cl2, siendo el disolvente orgánico la fase inferior. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con NaOH al 5 %, seguido de un lavado con ácido diluido. Laeliminación del disolvente al vacío dio 18 g de un aceite marrón oscuro que se destiló en la bomba de agua para dar 7,2 g de 2,5-dimetoxipropilbenceno (3) como un aceite amarillo claro que hierve a 90-130 °C.
Una mezcla de 22 g de 2,5-dimetoxipropilbenceno (3 ), 23 g de POCl3 y 22 g de N-metilformanilida se calentó en el baño de vapor durante 1,5 h. La masa de reacción caliente y oscura se vertió en 1 L de H2O, lo que permitió separar finalmente el 2,5-dimetoxi-4-n-propilbenzaldehído (4) como un aceite amarillo claro de 14 g de peso. Aunque los benzaldehídos homólogos 4-etil y 4-butil eran sólidos cristalinos limpios, este homólogo propílico seguía siendo un aceite. Elanálisis cromatográfico de gases mostró que tenía una pureza de aproximadamente el 90 %, y se utilizó tal como se obtuvo en los pasos de nitrostireno con nitrometano (aquí) o nitroetano (bajo DOPR).
A una disolución de 13 g de 2,5-dimetoxi-4-n-propilbenzaldehído (4) en 100 mL de nitrometano, se añadieron 1,3 g de acetato de amonio anhidro y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h. La eliminación del disolvente/reactivo al vacío produjo una masa de sólidos anaranjados de cristalización espontánea que se eliminó con ayuda de un poco de MeOH. Tras filtrar y secar al aire, se obtuvieron 7,5 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propilestireno (5) con una mp de 118-122 °C. La recristalización a partir de CH3CN dio una muestra analítica con una mp de 123-124 °C.
En un matraz de fondo redondo de 1 L con agitador magnético bajo atmósfera inerte, se añadieron 120 mL de LAH 1 M en tetrahidrofurano. Esta disolución agitada se enfrió con un baño de hielo externo, y se añadieron, gota a gota, 3,2 mL de H2SO4 al 100 %, recién hecho por adición de 13,5 g de H2SO4 fumante al 20 % a 15,0 g de H2SO4 concentrado al 96 % ordinario. Cuando se completó la adición, se introdujo un total de 7,2 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propilestireno (5 ) seco como sólido en varias tandas, contra un flujo de He, en el transcurso de 20 min. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 0,5 h más y, a continuación, se llevó a reflujo durante 10 min en el baño de vapor. El exceso de hidruro se destruyó con 18 mL de IPA, y después se añadió suficiente NaOH al 15 %, lo que hizo que los óxidos de aluminio fueran claramente básicos y de textura filtrable. Los inorgánicos se eliminaron por filtración y la torta filtrada se lavó con THF adicional. Se eliminó el disolvente del filtrado combinado y de los lavados, obteniéndose varios g de un aceite amarillo pálido que se suspendió en una gran cantidad de H2SO4 diluido. La fase acuosa se filtró sin insolubles, se lavó con un poco de CH2Cl2 y se hizo básica con NaOH acuoso. Se extrajo con 3 x 40 mL de CH2Cl2 y, tras eliminar el disolvente al vacío, se destilaron los 2 g residuales de aceite blanquecino. Una fracción que se destiló a 100-110 °C a 0,3 mm/Hg era de color blanco agua, pesaba 1,59 g y cristalizó espontáneamente. Esta fracción se disolvió en 7,5 mL de IPA caliente y se neutralizó con 0,6 mL de HCl concentrado.
Los cristales espontáneos de clorhidrato de 2,5-di-metoxi-4-n-propilfenetilamina (2C-P) (6) se suspendieron en 20 mL de Et2O anhidro, se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron al aire. El peso fue de 1,65 g y la mp de 207-209 °C con sinterización previa a 183 °C.
Síntesis de 2C-T-2 (7)
A una disolución de 165 g de 1,4-dimetoxibenceno (1) en 1 L de CH2Cl2, en un lugar bien ventilado y bien agitado, se añadieron cautelosamente 300 mL de ácido clorosulfónico. Con aproximadamente la mitad del cloruro ácido añadido, se produjo una vigorosa evolución de gas HCl y la generación de una gran cantidad de sólidos. Al continuar la adición, éstos se redisolvieron para formar una solución clara de color verde oscuro. Hacia el final de la adición, volvieron a formarse algunos sólidos. Cuando todo se estabilizó, se añadieron 2 L de H2O, unos pocos mL cada vez, en proporción al vigor de la reacción. Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con 2 x 75 mL de CH2Cl2. La fase orgánica original y los extractos se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo pesó 162 g y era cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo (2) bastante puro, un sólido cristalino amarillo con una mp de 115-117 °C. No es necesario purificarlo más para la obtención del cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo (2). No necesita purificarse más para el paso siguiente, y parece ser estable en almacenamiento. La sulfonamida, a partir de este cloruro ácido e hidróxido de amonio, dio cristales blancos de EtOH, con una mp de 147,5-148,5 °C.
La siguiente reacción es también muy vigorosa y debe realizarse en un lugar bien ventilado. A una disolución de 400 mL de H2SO4 al 25% (V/V) en un vaso de precipitados de al menos 2 L, se añadieron 54 g de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, y la mezcla se calentó en un baño de vapor. Los cristales amarillos del cloruro ácido flotaron en la superficie de la capa acuosa. Se disponía de 80 g de polvo de Zn. Se colocó una pequeña cantidad de polvo de Zn en un punto de la superficie de esta capa. Agitando de vez en cuando con una varilla de vidrio, se dejó que subiera la temperatura. A unos 60 o 70 °C se produjo una reacción exotérmica en el lugar donde se había colocado el zinc. Se añadieron más dosis de zinc y cada pequeño punto de reacción exotérmica se esparció con la varilla de vidrio. Finalmente, la reacción se extendió a toda la capa superficial sólida, con una fusión del cloruro ácido y una ebullición aparente en la superficie de H2O. El resto de los 80 g de polvo de cinc se añadió tan rápido como el tamaño de la co de reacción de 165 g de 1,4-dimetoxibenceno en 1 L de CH2Cl2, en un lugar bien ventilado y bien agitado, se añadieron cautelosamente 300 mL de ácido clorosulfónico. Con aproximadamente la mitad del cloruro ácido añadido, se produjo una vigorosa evolución de gas HCl y la generación de una gran cantidad de sólidos. Al continuar la adición, éstos se redisolvieron para formar una solución clara de color verde oscuro. Hacia el final de la adición, volvieron a formarse algunos sólidos. Cuando todo se estabilizó, se añadieron 2 L de H2O, unos pocos mL cada vez, en proporción al vigor de la reacción. Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con 2 x 75 mL de CH2Cl2. La fase orgánica original y los extractos se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo pesó 162 g y era cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo bastante puro, un sólido cristalino amarillo con una mp de 115-117 °C. No es necesario purificarlo más para la obtención del cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo. No es necesario purificarlo más para el paso siguiente, y parece ser estable en almacenamiento. La sulfonamida, a partir de este cloruro ácido e hidróxido amónico, dio cristales blancos de EtOH, con una mp de 147,5-148,5 °C.
La siguiente reacción es también muy vigorosa y debe realizarse en un lugar bien ventilado. A una disolución de 400 mL de H2SO4 al 25 % (V/V) en un vaso de precipitados de al menos 2 L, se añaden 54 g de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo (2), y se calienta la mezcla en un baño de vapor. Los cristales amarillos del cloruro ácido flotaron en la superficie de la capa acuosa. Se disponía de 80 g de polvo de Zn. Se colocó una pequeña cantidad de polvo de Zn en un punto de la superficie de esta capa. Agitando de vez en cuando con una varilla de vidrio, se dejó que subiera la temperatura. A unos 60 o 70 °C se produjo una reacción exotérmica en el punto que permitía el zinntainer. Cuando la cosa volvió a remitir, se continuó calentando durante 1 h en el baño de vapor. Después de que la mezcla de reacción se hubiera enfriado a temperatura ambiente, se filtró a través de papel en un embudo Buchner, y el metal residual se lavó con 100 mL de CH2Cl2. Se separó el filtrado bifásico y la fase acuosa inferior se extrajo con 2 x 75 mL de CH2Cl2. La adición de 2 L de H2O a la fase acuosa la convirtió ahora en la fase superior de la extracción, y ésta se extrajo de nuevo con 2 x 75 mL de CH2Cl2. Los extractos orgánicos se mezclaron (el lavado con H2O es más problemático de lo que vale) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo ámbar claro (30,0 g) se destiló a 70-80 °C a 0,3 mm/Hg para obtener 25,3 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) como aceite blanco. Esta sustancia química ciertamente no es centralmente activa, pero es un precursor muy valioso de todos los miembros de la familia 2C-T.
La siguiente reacción es también muy vigorosa y debe realizarse en un lugar bien ventilado. A una disolución de 400 mL de H2SO4 al 25 % (V/V) en un vaso de precipitados de al menos 2 L, se añaden 54 g de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo (2), y se calienta la mezcla en un baño de vapor. Los cristales amarillos del cloruro ácido flotaron en la superficie de la capa acuosa. Se disponía de 80 g de polvo de Zn. Se colocó una pequeña cantidad de polvo de Zn en un punto de la superficie de esta capa. Agitando de vez en cuando con una varilla de vidrio, se dejó que subiera la temperatura. A unos 60 o 70 °C se produjo una reacción exotérmica en el punto que permitía el zinntainer. Cuando la cosa volvió a remitir, se continuó calentando durante 1 h en el baño de vapor. Después de que la mezcla de reacción se hubiera enfriado a temperatura ambiente, se filtró a través de papel en un embudo Buchner, y el metal residual se lavó con 100 mL de CH2Cl2. Se separó el filtrado bifásico y la fase acuosa inferior se extrajo con 2 x 75 mL de CH2Cl2. La adición de 2 L de H2O a la fase acuosa la convirtió ahora en la fase superior de la extracción, y ésta se extrajo de nuevo con 2 x 75 mL de CH2Cl2. Los extractos orgánicos se mezclaron (el lavado con H2O es más problemático de lo que vale) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo ámbar claro (30,0 g) se destiló a 70-80 °C a 0,3 mm/Hg para obtener 25,3 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) como aceite blanco. Esta sustancia química ciertamente no es centralmente activa, pero es un precursor muy valioso de todos los miembros de la familia 2C-T.
A una solución de 3,4 g de gránulos de KOH en 75 mL de EtOH hirviendo, se añadió una solución de 10,0 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3 ) en 60 mL de EtOH seguida de 10,9 g de bromuro de etilo. La reacción fue exotérmica, con deposición inmediata de sólidos blancos. Se calentó en baño de vapor durante 1,5 h, se añadió a 1 L de H2O, se acidificó con HCl y se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con 100 mL de NaOH al 5 % y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo fue 2,5-dimetoxifenil etil sulfuro (4) que era un aceite ámbar pálido, pesaba unos 10 g y era suficientemente puro para usarlo en la siguiente reacción sin destilación.
Se calentó brevemente en el baño de vapor una mezcla de 19,2 POCl3 y 18,0 g de N-metilformanilida. A esta disolución de color clarete se añadió el 2,5-dimetoxifenil etil sulfuro (4) anterior, y la mezcla se calentó 20 minutos más en el baño de vapor. A continuación se añadió a 500 mL de H2O caliente bien agitada (precalentada a 55 °C) y se continuó agitando durante 1,5 h, momento en el que la fase oleosa se había solidificado completamente hasta adquirir una consistencia parecida al azúcar moreno. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con H2O adicional. Después de ser aspirados lo más secos posible, estos sólidos se disolvieron en 50 mL de MeOH hirviendo que, tras enfriarse en un baño de hielo, depositó cristales casi blancos de 2,5-dimetoxi-4-(etiltio)-benzaldehído (5). Tras filtración, lavado modesto con MeOH frío y secado al aire hasta peso constante, se obtuvieron 11,0 g de producto con una mp de 86-88 °C. Larecristalización de una pequeña muestra de nuevo a partir de MeOH proporcionó una muestra analítica con mp 87-88 °C.
A una solución de 11,0 g de 2,5-dimetoxi-4-(etiltio)benzaldehído (5) en 100 g de nitrometano se añadieron 0,5 g de acetato de amonio anhidro, y la mezcla se calentó en baño de vapor durante 80 min (este progreso de la reacción debe controlarse por TLC, para determinar el punto en el que se ha consumido el aldehído de partida). El exceso de nitrometano se eliminó al vacío, dejando un residuo que se convirtió espontáneamente en cristales de color rojo anaranjado. Éstos se rasparon para obtener 12,9 g de 2,5-dimetoxi-4-etiltio-beta-nitrostireno (6 ) en bruto con una p.m. de 152-154 °C. Una muestra recristalizada a partir de tolueno era de color calabaza y tenía una mp de 148-149 °C. Otra muestra procedente de acetona se fundió a 149 °C en punto y era de color naranja claro. A partir deIPA se obtuvieron cristales espectaculares de color naranja fluorescente, con una mp de 151-152 °C.
Se agitó bajo He una suspensión de 12,4 g de LAH en 500 mL de THF anhidro. A esto se añadieron 12,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etiltio-beta-nitrostireno (6) en un poco de THF, y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 h. Después de que la mezcla de reacción hubiera vuelto a temperatura ambiente, el exceso de hidruro se destruyó mediante la adición cautelosa de 60 mL de IPA, seguido de 20 mL de NaOH al 5% seguido, a su vez, de suficiente H2O para dar un carácter granular blanco a los óxidos. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó primero con THF y después con MeOH. La eliminación de los disolventes del filtrado combinado y los lavados al vacío proporcionó 9,5 g de un aceite amarillo. Se añadió a 1 L de HCl diluido y se lavó con 2 x 100 mL de CH2Cl2, que eliminó todo el color. Después de hacer básica la fase acuosa con NaOH al 25 %, se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2, se mezclaron los extractos y se eliminó el disolvente al vacío para obtener 7,3 g de un aceite ámbar pálido. La destilación a 120-130 °C a 0,3 mm/Hg dio 6,17 g de un aceite blanco claro. Sedisolvió en 80 mL de IPA y se neutralizó con HCl concentrado, formando inmediatamente cristales de hidrocloruro de 2,5-dimetoxi-4-etiltiofenetilamina (2C-T-2) (7).
Se añadió un volumen igual de Et2O anhidro y, tras triturar y mezclar completamente, se eliminó la sal por filtración, se lavó con Et2O y se secó al aire hasta peso constante. Los cristales blancos resultantes pesaron 6,2 g.
Síntesis de 2C-T-7 (5)
A una disolución de 3,4 g de pastillas de KOH en 50 mL de MeOH caliente, se añadió una mezcla de 6,8 g de 2,5-dimetoxitiofenol (1) (véase la receta del 2C-T-2 para su preparación) y 7,4 g de n-propilbromuro disuelto en 20 mL de MeOH. La reacción fue exotérmica, con deposición de sólidos blancos. Se calentó en baño de vapor durante 0,5 h, se añadió a 800 mL de H2O, se añadió NaOH acuoso adicional hasta que el pH fue básico, y se extrajo con 3 x 75 mL de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con NaOH diluido y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo fue 2,5-dimetoxifenil n-propil sulfuro (2) que se obtuvo como un aceite amarillo pálido, y que pesó 8,9 g. Tenía un ligero y agradable olor afrutado, y era suficientemente puro para usarse en la siguiente reacción sin destilación.
Se calentó una mezcla de 14,4 g de POCl3 y 13,4 g de N-metilformanilida durante 10 minutos en el baño de vapor. A esta disolución de color clarete se añadieron 8,9 g de n-propil sulfuro de 2,5-dimetoxifenilo (2), y la mezcla se calentó 25 minutos más en el baño de vapor. A continuación se añadió a 800 mL de H2O caliente bien agitado (precalentado a 55 °C) y se continuó agitando hasta que la fase oleosa se solidificó completamente (unos 15 minutos). Los sólidos parecidos al azúcar moreno resultantes se eliminaron por filtración y se lavaron con H2O adicional. Después de aspirarlos lo más seco posible, se disolvieron en un peso igual de MeOH hirviendo que, tras enfriarse en un baño de hielo, depositó cristales de color marfil pálido. Tras filtración, lavado modesto con MeOH frío y secado al aire hasta peso constante, se obtuvieron 8,3 g de 2,5-dimetoxi-4-(n-propil-tio)benzaldehído (3) con una p.m. de 73-76 °C. La recristalización a partir de 2,5 volúmenes de MeOH proporcionó una muestra analítica blanca con mp 76-77 °C.
A una solución de 4,0 g de 2,5-dimetoxi-(n-propiltio)benzaldehído (3 ) en 20 g de nitrometano se añadieron 0,23 g de acetato de amonio anhidro, y la mezcla se calentó en el baño de vapor durante 1 h. La solución naranja clara se decantó de parte del material insoluble y el exceso de nitrometano se eliminó al vacío. El material cristalino naranja-amarillo que quedó se cristalizó a partir de 70 mL de IPA hirviendo que, al enfriarse lentamente, depositó 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propiltioestireno (4) como cristales anaranjados. Tras su eliminación por filtración y secado al aire hasta peso constante, pesaban 3,6 g, y tenían una mp de 120-121 °C.
Una disolución de LAH (132 mL de una disolución 1 M en THF) se enfrió, bajo atmósfera inerte, hasta 0 °C con un baño de hielo externo. Con buena agitación, se añadieron 3,5 mL de H2SO4 al 100% gota a gota, para minimizar la carbonización. A continuación se añadieron 8,4 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propiltioestireno (4) en 50 mL de THF anhidro. Se produjo una pérdida inmediata de color. Tras unos minutos más de agitación, la temperatura se elevó a reflujo suave en el baño de vapor, y después todo se enfrió de nuevo a 0 °C. El exceso de hidruro se destruyó añadiendo con precaución IPA (se necesitaron 21 mL) seguido de suficiente NaOH al 5 % para dar un carácter granular blanco a los óxidos, y para asegurar que la mezcla de reacción era básica (se utilizaron 15 mL). La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó primero con THF y después con IPA. El filtrado y los lavados se combinaron y se eliminó el disolvente al vacío, obteniéndose unos 6 g de un aceite ámbar pálido. Sin más purificación, se destiló a 140-150 °C a 0,25 mm/Hg para dar 4,8 g de producto como un aceite blanco claro. Se disolvió en 25 mL de IPA y se neutralizó con HCl concentrado, formándose inmediatamente cristales de la sal de clorhidrato en el disolvente alcohólico. Se añadió un volumen igual de Et2O anhidro, y después de moler y mezclar completamente, se extrajo por filtración el clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-n-propiltiofenetilamina (2C-T-7) (5), se lavó con Et2O, y se secó al aire hasta peso constante. Los espectaculares cristales blancos resultantes pesaron 5,2 g.
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