Introducción
Se ha descubierto que el cannabis y sus derivados afectan a muchos procesos gastrointestinales al afectar al sistema endocannabinoide (SCE) con efectos antiinflamatorios, antinociceptivos y antisecretores. Se cree que algunos trastornos gastrointestinales pueden tratarse con cannabinoides: aliviando el dolor crónico, las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia, y mejorando el curso de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad inflamatoria intestinal. Los estudios también han demostrado el importante papel de los ECS en el metabolismo. A pesar de los beneficios potenciales del cannabis, los efectos indeseables han limitado hasta ahora su uso médico.
El cannabis contiene muchos compuestos químicamente activos, incluyendo cannabinoides, terpenoides, flavonoides y alcaloides. Los más importantes son el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). Además de éstos, se conocen más de otros 100 cannabinoides activos, cada uno capaz de modular el SCE. Este último es una red de receptores cannabinoides, sus ligandos y enzimas reguladoras sintetizadoras y degradadoras que funcionan a demanda. Los ligandos incluyen la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol, lípidos producidos por el metabolismo del ácido araquidónico. Los más importantes son los receptores cannabinoides 1 y 2 (CB1 y CB2), así como el receptor potencial del canal catiónico transitorio (subfamilia V, miembro 1), el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas y la proteína G huérfana asociada a los receptores GPR55 y GPR119. Las enzimas que sintetizan endocannabinoides incluyen la diacilglicerolipasa, que sintetiza anandamida, y la fosfolipasa D específica de la N-acilfosfatidiletanolamina, que sintetiza 2-araquidonoilglicerol. Enzimas como la amida hidrolasa de ácidos grasos y la monoacilglicerolipasa degradan los endocannabinoides. ElECS puede ser activado por el cannabis exógeno, otros fitocannabinoides y compuestos sintéticos.
Se ha descubierto que el cannabis y sus derivados afectan a muchos procesos gastrointestinales al afectar al sistema endocannabinoide (SCE) con efectos antiinflamatorios, antinociceptivos y antisecretores. Se cree que algunos trastornos gastrointestinales pueden tratarse con cannabinoides: aliviando el dolor crónico, las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia, y mejorando el curso de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad inflamatoria intestinal. Los estudios también han demostrado el importante papel de los ECS en el metabolismo. A pesar de los beneficios potenciales del cannabis, los efectos indeseables han limitado hasta ahora su uso médico.
El cannabis contiene muchos compuestos químicamente activos, incluyendo cannabinoides, terpenoides, flavonoides y alcaloides. Los más importantes son el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). Además de éstos, se conocen más de otros 100 cannabinoides activos, cada uno capaz de modular el SCE. Este último es una red de receptores cannabinoides, sus ligandos y enzimas reguladoras sintetizadoras y degradadoras que funcionan a demanda. Los ligandos incluyen la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol, lípidos producidos por el metabolismo del ácido araquidónico. Los más importantes son los receptores cannabinoides 1 y 2 (CB1 y CB2), así como el receptor potencial del canal catiónico transitorio (subfamilia V, miembro 1), el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas y la proteína G huérfana asociada a los receptores GPR55 y GPR119. Las enzimas que sintetizan endocannabinoides incluyen la diacilglicerolipasa, que sintetiza anandamida, y la fosfolipasa D específica de la N-acilfosfatidiletanolamina, que sintetiza 2-araquidonoilglicerol. Enzimas como la amida hidrolasa de ácidos grasos y la monoacilglicerolipasa degradan los endocannabinoides. ElECS puede ser activado por el cannabis exógeno, otros fitocannabinoides y compuestos sintéticos.
El cannabis afecta a muchos procesos gastrointestinales a través de sus efectos sobre el ECS. Los receptores cannabinoides y sus ligandos se distribuyen por todo el tracto gastrointestinal humano con variaciones regionales en su expresión. Así, los receptores CB1 se expresan en el sistema nervioso entérico en las células epiteliales, en los plexos nerviosos mientérico y submucoso, y también se encuentran cerca de motoneuronas, interneuronas y neuronas aferentes primarias. Los receptores CB2 se expresan con frecuencia en las células inmunitarias y en el sistema nervioso periférico. El SCE mantiene la homeostasis intestinal modulando la tolerancia inmunitaria, la motilidad gastrointestinal, el dolor visceral y la inflamación. Laactivación de los receptores provoca un aumento de la ingesta de alimentos y de los procesos metabólicos que afectan al equilibrio energético, como la lipólisis y el metabolismo de la glucosa.
Efecto del cannabis sobre la motilidad gastrointestinal
En estudios con animales, los agonistas CB1 disminuyeron la motilidad, mientras que los antagonistas CB1 tuvieron un efecto procinético. Los receptores CB1 se encuentran en las neuronas presinápticas del plexo mientérico y en las neuronas de la submucosa. Los agonistas CB1 inhiben las neuronas colinérgicas excitadoras, lo que provoca una disminución de la actividad contráctil y la consiguiente inhibición del peristaltismo. Además, los CB1 modulan la neurotransmisión mediada por interneuronas y los reflejos peristálticos inhibiendo la secreción de sustancia P y la liberación de péptidos vasointestinales. Estos efectos dependen de la dosis y son independientes de las células que guían el ritmo (como las células intersticiales de Cajal). La función del CB2 en los procesos fisiológicos no se conoce tan bien, pero sí su papel en las afecciones inflamatorias.
THC y función esofágica
Varios estudios han evaluado los efectos del cannabis sobre la motilidad esofágica y la patogénesis de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Dos estudios hallaron una relajación del esfínter esofágico inferior relacionada con los cannabinoides; el consumo a corto plazo de THC redujo la presión del esfínter esofágico y lo relajó, mientras que el antagonista CB1 rimonabant aumentó la presión del NPS después de una comida. Por el contrario, un estudio retrospectivo limitado mostró una mayor prevalencia de hipertensión del esfínter esofágico en consumidores crónicos de cannabis, por lo que es necesario seguir investigando en este ámbito. La administración de THC redujo temporalmente la frecuencia de la relajación transitoria del esfínter esofágico y los episodios de reflujo ácido.
Los datos sobre el papel de los cannabinoides en la patogénesis del dolor torácico funcional siguen siendo limitados. En un estudio prospectivo, se descubrió que el uso del agonista CB1 dronabinol durante 4 semanas producía un aumento del umbral del dolor, una disminución de la intensidad del dolor y odinofagia en comparación con el placebo sin efectos secundarios significativos. Por lo tanto, el cannabis puede mejorar la función esofágica y reducir los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el dolor torácico no cardíaco, aunque se necesitan más estudios para confirmar estos efectos.
Vaciado gástrico y gastroparesia
El vaciado gástrico se ralentiza tras el consumo de cannabinoides, como se ha demostrado en estudios con animales y en estudios limitados con humanos, principalmente por los efectos de los agonistas CB1 en las vías del sistema nervioso periférico y central. En dos estudios controlados con placebo, el THC y el dronabinol ralentizaron el vaciado gástrico. En particular, la respuesta al dronabinol dependía del sexo: las mujeres tenían tiempos de vaciado gástrico más largos y los hombres tenían volúmenes gástricos en ayunas más altos, posiblemente debido a diferencias hormonales.
Un estudio de pacientes con gastroparesia mostró que el consumo de cannabis se asociaba a una mejora de los síntomas que era menos pronunciada con el dronabinol oral en comparación con la inhalación de cannabis, posiblemente debido a una biodisponibilidad potencialmente menor. Esto sugiere que la dosis y la vía de administración del cannabis pueden contribuir a la gastroparesia al influir en mecanismos patogénicos distintos del vaciado gástrico. Senecesita más investigación para determinar los beneficios del uso clínico del cannabis en ciertos subgrupos de pacientes con gastroparesia (idiopática, diabética, postoperatoria).
En estudios con animales, los agonistas CB1 disminuyeron la motilidad, mientras que los antagonistas CB1 tuvieron un efecto procinético. Los receptores CB1 se encuentran en las neuronas presinápticas del plexo mientérico y en las neuronas de la submucosa. Los agonistas CB1 inhiben las neuronas colinérgicas excitadoras, lo que provoca una disminución de la actividad contráctil y la consiguiente inhibición del peristaltismo. Además, los CB1 modulan la neurotransmisión mediada por interneuronas y los reflejos peristálticos inhibiendo la secreción de sustancia P y la liberación de péptidos vasointestinales. Estos efectos dependen de la dosis y son independientes de las células que guían el ritmo (como las células intersticiales de Cajal). La función del CB2 en los procesos fisiológicos no se conoce tan bien, pero sí su papel en las afecciones inflamatorias.
THC y función esofágica
Varios estudios han evaluado los efectos del cannabis sobre la motilidad esofágica y la patogénesis de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Dos estudios hallaron una relajación del esfínter esofágico inferior relacionada con los cannabinoides; el consumo a corto plazo de THC redujo la presión del esfínter esofágico y lo relajó, mientras que el antagonista CB1 rimonabant aumentó la presión del NPS después de una comida. Por el contrario, un estudio retrospectivo limitado mostró una mayor prevalencia de hipertensión del esfínter esofágico en consumidores crónicos de cannabis, por lo que es necesario seguir investigando en este ámbito. La administración de THC redujo temporalmente la frecuencia de la relajación transitoria del esfínter esofágico y los episodios de reflujo ácido.
Los datos sobre el papel de los cannabinoides en la patogénesis del dolor torácico funcional siguen siendo limitados. En un estudio prospectivo, se descubrió que el uso del agonista CB1 dronabinol durante 4 semanas producía un aumento del umbral del dolor, una disminución de la intensidad del dolor y odinofagia en comparación con el placebo sin efectos secundarios significativos. Por lo tanto, el cannabis puede mejorar la función esofágica y reducir los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el dolor torácico no cardíaco, aunque se necesitan más estudios para confirmar estos efectos.
Vaciado gástrico y gastroparesia
El vaciado gástrico se ralentiza tras el consumo de cannabinoides, como se ha demostrado en estudios con animales y en estudios limitados con humanos, principalmente por los efectos de los agonistas CB1 en las vías del sistema nervioso periférico y central. En dos estudios controlados con placebo, el THC y el dronabinol ralentizaron el vaciado gástrico. En particular, la respuesta al dronabinol dependía del sexo: las mujeres tenían tiempos de vaciado gástrico más largos y los hombres tenían volúmenes gástricos en ayunas más altos, posiblemente debido a diferencias hormonales.
Un estudio de pacientes con gastroparesia mostró que el consumo de cannabis se asociaba a una mejora de los síntomas que era menos pronunciada con el dronabinol oral en comparación con la inhalación de cannabis, posiblemente debido a una biodisponibilidad potencialmente menor. Esto sugiere que la dosis y la vía de administración del cannabis pueden contribuir a la gastroparesia al influir en mecanismos patogénicos distintos del vaciado gástrico. Senecesita más investigación para determinar los beneficios del uso clínico del cannabis en ciertos subgrupos de pacientes con gastroparesia (idiopática, diabética, postoperatoria).
Tránsito intestinal
El consumo de cannabinoides retrasa el tránsito colónico. En estudios con animales y humanos, se ha descubierto que el aumento del tono del SCE suprime la contractilidad colinérgica, lo que contribuye al retraso del tránsito por el colon. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, el dronabinol redujo la actividad contráctil del colon de los pacientes durante las comidas y en el periodo posprandial. Además, en una evaluación retrospectiva de una serie de casos, 6 pacientes con diarrea refractaria tratados con el agonista CB1 nabilona mostraron una disminución de la frecuencia de defecación y un aumento del peso defecado. Al mismo tiempo, sólo 1 paciente presentó efectos secundarios significativos, que se resolvieron por sí solos tras la interrupción del fármaco. Además, los antagonistas CB1 aumentan la motilidad del colon, lo que se demostró en un metaanálisis: la incidencia de diarrea aumentó con rimonabant o taranabant.
La desregulación de las enzimas que sintetizan y degradan los endocannabinoides (amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), monoacilglicerolipasa y diacilglicerolipasa) puede contribuir a alterar la motilidad del colon. La inhibición de estas enzimas aumenta el potencial endocannabinoide, reduciendo así el tránsito por el colon. En una serie de casos, se evaluó la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos en pacientes con estreñimiento en un contexto de tránsito intestinal retardado. En comparación con las muestras de control, se encontraron niveles más altos de anandamida, 2-araquidonilglicerol y palmitoil etanolamida (inversamente relacionados con la FAAH) en el suero de pacientes con tránsito intestinal retardado, lo que confirma que unos niveles bajos de FAAH contribuyen al retraso del tránsito intestinal. Además, los pacientes con tránsito intestinal retardado tienen una mayor expresión de CB1 en las fibras nerviosas mientéricas, lo que indica una mayor sensibilidad a la acción de los endocannabinoides.
A pesar de estos hallazgos, una revisión nacional de la base de datos disponible mostró que el consumo de cannabis se asociaba con una disminución del estreñimiento. Esta discrepancia puede deberse a diferencias en la evaluación del modo de administración del cannabis (inhalado o ingerido) o con la dosis. Además, el CBD puede inhibir el CB1, por lo que diferentes formulaciones con proporciones alteradas de CBD/THC pueden atenuar la actividad mediada por el CB1. En conjunto, los datos sugieren que el ECS afecta a la motilidad colónica y puede ser un objetivo eficaz en el tratamiento de los trastornos de la motilidad colónica.
Cannabis and irritable bowel syndrome
La patogénesis del síndrome del intestino irritable (SII) incluye la alteración del eje cerebro-intestino, cambios en la motilidad GI, hipersensibilidad visceral, inflamación de baja intensidad, desregulación inmunológica y disbiosis intestinal. Teniendo en cuenta las interacciones del SCE con muchos de estos procesos, podemos concluir que los cambios en el tono del SCE pueden influir en la patogénesis del SII. Por ejemplo, los estudios en ratones han permitido detectar la activación directa o indirecta de los receptores CB1 y probablemente CB2, que pueden inhibir la sensibilidad visceral y el dolor. Así, la expresión de CB1 disminuye en condiciones de estrés, y se observa hiperalgesia visceral tras la aplicación de un antagonista de CB1 (WIN 55.212-2). La activación de CB1 también afecta a otras vías del dolor fuera del SCE. La baja expresión de CB1 en el ganglio radicular dorsal conduce a un aumento de la expresión del receptor potencial del canal de cationes transitorios (subfamilia V, miembro 1). Estos datos indican que existe un vínculo entre el SCE y el sistema vanilloide responsable de la sensación y el dolor, lo que a su vez indica un papel del CB1 en la percepción del dolor.
El consumo de cannabinoides retrasa el tránsito colónico. En estudios con animales y humanos, se ha descubierto que el aumento del tono del SCE suprime la contractilidad colinérgica, lo que contribuye al retraso del tránsito por el colon. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, el dronabinol redujo la actividad contráctil del colon de los pacientes durante las comidas y en el periodo posprandial. Además, en una evaluación retrospectiva de una serie de casos, 6 pacientes con diarrea refractaria tratados con el agonista CB1 nabilona mostraron una disminución de la frecuencia de defecación y un aumento del peso defecado. Al mismo tiempo, sólo 1 paciente presentó efectos secundarios significativos, que se resolvieron por sí solos tras la interrupción del fármaco. Además, los antagonistas CB1 aumentan la motilidad del colon, lo que se demostró en un metaanálisis: la incidencia de diarrea aumentó con rimonabant o taranabant.
La desregulación de las enzimas que sintetizan y degradan los endocannabinoides (amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), monoacilglicerolipasa y diacilglicerolipasa) puede contribuir a alterar la motilidad del colon. La inhibición de estas enzimas aumenta el potencial endocannabinoide, reduciendo así el tránsito por el colon. En una serie de casos, se evaluó la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos en pacientes con estreñimiento en un contexto de tránsito intestinal retardado. En comparación con las muestras de control, se encontraron niveles más altos de anandamida, 2-araquidonilglicerol y palmitoil etanolamida (inversamente relacionados con la FAAH) en el suero de pacientes con tránsito intestinal retardado, lo que confirma que unos niveles bajos de FAAH contribuyen al retraso del tránsito intestinal. Además, los pacientes con tránsito intestinal retardado tienen una mayor expresión de CB1 en las fibras nerviosas mientéricas, lo que indica una mayor sensibilidad a la acción de los endocannabinoides.
A pesar de estos hallazgos, una revisión nacional de la base de datos disponible mostró que el consumo de cannabis se asociaba con una disminución del estreñimiento. Esta discrepancia puede deberse a diferencias en la evaluación del modo de administración del cannabis (inhalado o ingerido) o con la dosis. Además, el CBD puede inhibir el CB1, por lo que diferentes formulaciones con proporciones alteradas de CBD/THC pueden atenuar la actividad mediada por el CB1. En conjunto, los datos sugieren que el ECS afecta a la motilidad colónica y puede ser un objetivo eficaz en el tratamiento de los trastornos de la motilidad colónica.
Cannabis and irritable bowel syndrome
La patogénesis del síndrome del intestino irritable (SII) incluye la alteración del eje cerebro-intestino, cambios en la motilidad GI, hipersensibilidad visceral, inflamación de baja intensidad, desregulación inmunológica y disbiosis intestinal. Teniendo en cuenta las interacciones del SCE con muchos de estos procesos, podemos concluir que los cambios en el tono del SCE pueden influir en la patogénesis del SII. Por ejemplo, los estudios en ratones han permitido detectar la activación directa o indirecta de los receptores CB1 y probablemente CB2, que pueden inhibir la sensibilidad visceral y el dolor. Así, la expresión de CB1 disminuye en condiciones de estrés, y se observa hiperalgesia visceral tras la aplicación de un antagonista de CB1 (WIN 55.212-2). La activación de CB1 también afecta a otras vías del dolor fuera del SCE. La baja expresión de CB1 en el ganglio radicular dorsal conduce a un aumento de la expresión del receptor potencial del canal de cationes transitorios (subfamilia V, miembro 1). Estos datos indican que existe un vínculo entre el SCE y el sistema vanilloide responsable de la sensación y el dolor, lo que a su vez indica un papel del CB1 en la percepción del dolor.
Se ha sugerido que el SCE se sensibiliza en un estado inflamatorio o hiperalgésico mediante la modulación de la expresión de CB2. Esto es muy importante porque los pacientes con SII suelen tener una inflamación intestinal de bajo grado concomitante. Los estudios en ratas con colitis apoyan esta observación. Por ejemplo, la administración del agonista CB2 (PF-03550096) aumentó el umbral del dolor en respuesta a la distensión intestinal, lo que fue dependiente de la dosis y de la vía. La activación de CB2 también puede inhibir otros mediadores inflamatorios, incluida la bradicinina, responsable del dolor inducido por la inflamación. Además de su efecto directo sobre los receptores cannabinoides, la modificación de las enzimas degradadoras también puede afectar a los síntomas del SII. En ratones con inflamación visceral (inducida por ácido acético) y dolor inducido por distensión, los inhibidores de FAAH y monoacilglicerolipasa tuvieron un efecto analgésico, reduciendo el dolor inducido por inflamación y aumentando el umbral de percepción del dolor debido a la distensión intestinal. Así pues, el SCE controla la sensación de dolor en condiciones fisiológicas y en condiciones inflamatorias.
Sólo ha habido unos pocos estudios que investiguen el papel del SCE en pacientes con SII. Por ejemplo, en pacientes con SII con 2 variantes del gen CNR1 y pacientes sin SII se estudió el tránsito del intestino grueso y delgado mediante gammagrafía en respuesta a la distensión isobárica del colon. Los investigadores hallaron una asociación significativa entre el polimorfismo del gen CNR1 (alelo rs806378) y la aceleración del tránsito colónico en pacientes con SII con diarrea (SII-d). También hubo una asociación entre esta variante genética y la flatulencia pero no el dolor, lo que confirma el papel de los receptores cannabinoides en la regulación de la motilidad y la sensibilidad. También se evaluó la modulación del SCE por dronabinol en 75 pacientes con diferentes subtipos de SII y polimorfismos del gen SCE. Independientemente del subtipo de SII, el dronabinol redujo el índice de motilidad colónica proximal en ayunas en comparación con el placebo, aunque el mayor efecto se observó en pacientes con SII-D. Otro estudio aleatorizado evaluó los polimorfismos de nucleótido único de los genes CNR1 rs806378 y FAAH rs324420 en pacientes con SII-D. Sin embargo, en este estudio, el dronabinol no mostró ningún efecto estadísticamente significativo sobre el tránsito. En sujetos sin SII, el dronabinol inhibió la motilidad del colon después de una comida, lo que se había observado previamente en pacientes con SII, pero estos sujetos tenían un umbral de dolor aumentado para la distensión intestinal. Los resultados sugieren que la respuesta a los cannabinoides parece ser diferente en pacientes con SII y en sujetos sanos.
CB2 también puede modular la inflamación y el dolor en pacientes con SII. La suplementación dietética con polidatina y palmitoiletanolamida (estructuralmente relacionada con la anandamida) durante 12 semanas en pacientes con SII se acompañó de una disminución de la gravedad del dolor abdominal en comparación con el placebo. Estos pacientes también presentaban un mayor número de mastocitos en la mucosa intestinal y mayores niveles de expresión de CB2.
Un estudio reciente de Dothel et al. mostró mayores niveles de receptor μ-opioide, ARN mensajero y proteína CB2 y β-endorfina en biopsias de mucosa colónica de pacientes con SII en comparación con sujetos asintomáticos, con mayores niveles de ARN mensajero CB2 en biopsias de mucosa de mujeres que de hombres. Por el contrario, en el grupo de control asintomático, los hombres tenían una expresión más alta que las mujeres. Estos resultados sugieren que los cannabinoides a través de CB2 son capaces de influir en el dolor visceral mediado por el sistema inmunitario. Aunque los cannabinoides pueden ser esenciales en el tratamiento de los trastornos dismotores, todavía no se utilizan en la práctica porque es necesario seguir investigando.
Efecto del cannabis en el microbioma intestinal
Se cree que el cannabis tiene la capacidad de modificar el microbioma intestinal (MI) y, como tal, se utiliza en el tratamiento de diversas afecciones asociadas a la disbiosis intestinal. Por ejemplo, en un análisis de una base de datos nacional de pacientes hospitalizados, el consumo de cannabis (incluido el consumo dependiente e independiente) se asoció a una reducción significativa del riesgo (en un 28%) de infección por Clostridioides difficile en pacientes hospitalizados en comparación con los que no lo consumían. Sin embargo, hay pocos datos sobre el efecto general del cannabis en la MI, especialmente porque los estudios preclínicos de los agonistas y antagonistas de los receptores cannabinoides han producido resultados inconsistentes. Además, debido a la limitada supervisión médica y a la falta de estandarización, ha habido informes de contaminación del cannabis medicinal con patógenos bacterianos y fúngicos, lo que lleva a preocupaciones legítimas sobre sus efectos negativos en la composición de la MI.
Sólo ha habido unos pocos estudios que investiguen el papel del SCE en pacientes con SII. Por ejemplo, en pacientes con SII con 2 variantes del gen CNR1 y pacientes sin SII se estudió el tránsito del intestino grueso y delgado mediante gammagrafía en respuesta a la distensión isobárica del colon. Los investigadores hallaron una asociación significativa entre el polimorfismo del gen CNR1 (alelo rs806378) y la aceleración del tránsito colónico en pacientes con SII con diarrea (SII-d). También hubo una asociación entre esta variante genética y la flatulencia pero no el dolor, lo que confirma el papel de los receptores cannabinoides en la regulación de la motilidad y la sensibilidad. También se evaluó la modulación del SCE por dronabinol en 75 pacientes con diferentes subtipos de SII y polimorfismos del gen SCE. Independientemente del subtipo de SII, el dronabinol redujo el índice de motilidad colónica proximal en ayunas en comparación con el placebo, aunque el mayor efecto se observó en pacientes con SII-D. Otro estudio aleatorizado evaluó los polimorfismos de nucleótido único de los genes CNR1 rs806378 y FAAH rs324420 en pacientes con SII-D. Sin embargo, en este estudio, el dronabinol no mostró ningún efecto estadísticamente significativo sobre el tránsito. En sujetos sin SII, el dronabinol inhibió la motilidad del colon después de una comida, lo que se había observado previamente en pacientes con SII, pero estos sujetos tenían un umbral de dolor aumentado para la distensión intestinal. Los resultados sugieren que la respuesta a los cannabinoides parece ser diferente en pacientes con SII y en sujetos sanos.
CB2 también puede modular la inflamación y el dolor en pacientes con SII. La suplementación dietética con polidatina y palmitoiletanolamida (estructuralmente relacionada con la anandamida) durante 12 semanas en pacientes con SII se acompañó de una disminución de la gravedad del dolor abdominal en comparación con el placebo. Estos pacientes también presentaban un mayor número de mastocitos en la mucosa intestinal y mayores niveles de expresión de CB2.
Un estudio reciente de Dothel et al. mostró mayores niveles de receptor μ-opioide, ARN mensajero y proteína CB2 y β-endorfina en biopsias de mucosa colónica de pacientes con SII en comparación con sujetos asintomáticos, con mayores niveles de ARN mensajero CB2 en biopsias de mucosa de mujeres que de hombres. Por el contrario, en el grupo de control asintomático, los hombres tenían una expresión más alta que las mujeres. Estos resultados sugieren que los cannabinoides a través de CB2 son capaces de influir en el dolor visceral mediado por el sistema inmunitario. Aunque los cannabinoides pueden ser esenciales en el tratamiento de los trastornos dismotores, todavía no se utilizan en la práctica porque es necesario seguir investigando.
Efecto del cannabis en el microbioma intestinal
Se cree que el cannabis tiene la capacidad de modificar el microbioma intestinal (MI) y, como tal, se utiliza en el tratamiento de diversas afecciones asociadas a la disbiosis intestinal. Por ejemplo, en un análisis de una base de datos nacional de pacientes hospitalizados, el consumo de cannabis (incluido el consumo dependiente e independiente) se asoció a una reducción significativa del riesgo (en un 28%) de infección por Clostridioides difficile en pacientes hospitalizados en comparación con los que no lo consumían. Sin embargo, hay pocos datos sobre el efecto general del cannabis en la MI, especialmente porque los estudios preclínicos de los agonistas y antagonistas de los receptores cannabinoides han producido resultados inconsistentes. Además, debido a la limitada supervisión médica y a la falta de estandarización, ha habido informes de contaminación del cannabis medicinal con patógenos bacterianos y fúngicos, lo que lleva a preocupaciones legítimas sobre sus efectos negativos en la composición de la MI.
Sin embargo, a pesar de las barreras y limitaciones existentes, se han realizado varios estudios sobre la MI y su conexión con la ingesta de cannabis. Se ha descubierto que el SCE puede desempeñar un papel importante en la modulación de la sensación de dolor visceral en pacientes con disbiosis intestinal, que es un factor patogénico importante de los trastornos gastrointestinales funcionales. Así, la administración de cepas de Lactobacillus acidophilus produjo un aumento de la expresión de receptores CB2 y μ-opioides en células epiteliales intestinales de ratas con hipersensibilidad intestinal inducida. Así pues, la MI puede potenciar o modificar la percepción del dolor visceral a través del SCE e intervenir en las estrategias de tratamiento de los trastornos gastrointestinales funcionales.
Los estudios realizados en ratones han demostrado que la MI afecta al metabolismo al afectar al tono del SCE intestinal. La disbiosis que se desarrolla como respuesta a una dieta rica en grasas puede aumentar el tono del SCE, modular la permeabilidad intestinal y provocar posteriores aumentos de los niveles plasmáticos de lipopolisacáridos que contribuyen a las alteraciones metabólicas y a la inflamación. El bucle regulador endocannabinoide-LPS propuesto depende probablemente de factores genéticos y ambientales como la dieta. Así pues, el ECS puede ser un factor que vincule la disbiosis intestinal con la obesidad. Esta teoría se ve respaldada por la mayor proporción de Firmicutes frente a Bacteroidetes observada en ratones tratados con THC con obesidad inducida por la dieta. Estos hallazgos sugieren que el THC puede afectar al MI y a la obesidad, pero es necesario seguir investigando en esta dirección.
Los estudios realizados en ratones han demostrado que la MI afecta al metabolismo al afectar al tono del SCE intestinal. La disbiosis que se desarrolla como respuesta a una dieta rica en grasas puede aumentar el tono del SCE, modular la permeabilidad intestinal y provocar posteriores aumentos de los niveles plasmáticos de lipopolisacáridos que contribuyen a las alteraciones metabólicas y a la inflamación. El bucle regulador endocannabinoide-LPS propuesto depende probablemente de factores genéticos y ambientales como la dieta. Así pues, el ECS puede ser un factor que vincule la disbiosis intestinal con la obesidad. Esta teoría se ve respaldada por la mayor proporción de Firmicutes frente a Bacteroidetes observada en ratones tratados con THC con obesidad inducida por la dieta. Estos hallazgos sugieren que el THC puede afectar al MI y a la obesidad, pero es necesario seguir investigando en esta dirección.