Introducción
En este tema quiero representar la síntesis de la 4-Fluoroanfetamina (4-FA). La característica de esta sintesis es que casi no lleva precursores prohibidos por la JIFE (Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes). El nitroetano puede ser sintetizado por uno mismo (ver enlaces). Aquí está la síntesis total a partir de 4-clorobenzaldehído, pero se puede simplificar el camino con la compra de 4-fluorobenzaldehído.
La 4-Fluoroanfetamina es subjetivamente muy similar a la anfetamina, pero con algun efecto en la liberacion de serotonina, probablemente haciendo que los efectos tengan un toque de accion similar a la MDMA. Los datos de interacción con receptores sugieren que la p-fluoroanfetamina racémica es 2/3 tan potente como la d-anfetamina, lo que probablemente sugiere que las versiones racémicas de ambas drogas son casi equipotentes. Este parece ser un interesante análogo de la anfetamina para su uso como estimulante, y probablemente también lo sea la aún no probada 4-fluoro-metaanfetamina. La síntesis de la 2-fluoroanfetamina procede de forma similar. Tiene un efecto estimulante más pronunciado que la 4-FA, en la que predominan los efectos de la MDMA. La 2-Fluoroanfetamina es una buena alternativa a la anfetamina, con una dosis un poco más alta. Estas sustancias no están incluidas en las listas de sustancias prohibidas de la convención de la JIFE, pero son análogos o derivados según muchas leyes locales.
La 4-Fluoroanfetamina es subjetivamente muy similar a la anfetamina, pero con algun efecto en la liberacion de serotonina, probablemente haciendo que los efectos tengan un toque de accion similar a la MDMA. Los datos de interacción con receptores sugieren que la p-fluoroanfetamina racémica es 2/3 tan potente como la d-anfetamina, lo que probablemente sugiere que las versiones racémicas de ambas drogas son casi equipotentes. Este parece ser un interesante análogo de la anfetamina para su uso como estimulante, y probablemente también lo sea la aún no probada 4-fluoro-metaanfetamina. La síntesis de la 2-fluoroanfetamina procede de forma similar. Tiene un efecto estimulante más pronunciado que la 4-FA, en la que predominan los efectos de la MDMA. La 2-Fluoroanfetamina es una buena alternativa a la anfetamina, con una dosis un poco más alta. Estas sustancias no están incluidas en las listas de sustancias prohibidas de la convención de la JIFE, pero son análogos o derivados según muchas leyes locales.
Generalidades
La reacción es bastante sencilla para un compuesto como éste, pero hay algunas diferencias. El primer paso es la condensación de Henry del 4-fluorobenzaldehído con nitroetano, que se produce en rendimiento moderado con n-butilamina como catalizador a reflujo. Utilizando diacetato de etilendiamonio como catalizador a temperatura ambiente se obtiene un rendimiento minúsculo. El rendimiento es mejor si la mezcla de reacción se enfría en el congelador antes de filtrarla. Otra variante sería realizar la reacción en 100 ml de tolueno a reflujo en lugar de isopropanol, y utilizar una trampa Dean-Stark para separar el agua formada en la reacción, que impulsaría la reacción. Sin embargo, se desconoce lo bien que funcionaría esta técnica, ya que los rendimientos no mejoraron utilizando etilamina como catalizador y secando la mezcla de reacción sobre tamices moleculares.
En el segundo paso de la reacción, el nitropropeno intermedio se reduce con hidruro de litio y aluminio, pero en este caso se utiliza un procedimiento poco convencional. En lugar de añadir el nitroalqueno a la solución de LAH, se añade gota a gota una solución de LAH a una solución del nitroalqueno. Esto se hace para minimizar las reacciones secundarias. El exceso de LAH puede deshalogenar el átomo de flúor del sustrato, formando anfetamina regular, que no es lo que queremos. Usando esta secuencia de adición, se asegura que el nitroalqueno está siempre en exceso, y no el LAH.
Otra forma de reducir el nitroalqueno a la anfetamina es realizar la reacción en dos pasos, primero reduciendo el doble enlace con borohidruro sódico, y después reducir el grupo nitro restante a una amina usando Zinc/Ácido Fórmico.
También tengo que mencionar que el 2- o 4-FP2NP se puede reducir por el método Al/Hg bastante bien como en la síntesis de la anfetamina.
Grado de dificultad: 5/10
En el segundo paso de la reacción, el nitropropeno intermedio se reduce con hidruro de litio y aluminio, pero en este caso se utiliza un procedimiento poco convencional. En lugar de añadir el nitroalqueno a la solución de LAH, se añade gota a gota una solución de LAH a una solución del nitroalqueno. Esto se hace para minimizar las reacciones secundarias. El exceso de LAH puede deshalogenar el átomo de flúor del sustrato, formando anfetamina regular, que no es lo que queremos. Usando esta secuencia de adición, se asegura que el nitroalqueno está siempre en exceso, y no el LAH.
Otra forma de reducir el nitroalqueno a la anfetamina es realizar la reacción en dos pasos, primero reduciendo el doble enlace con borohidruro sódico, y después reducir el grupo nitro restante a una amina usando Zinc/Ácido Fórmico.
También tengo que mencionar que el 2- o 4-FP2NP se puede reducir por el método Al/Hg bastante bien como en la síntesis de la anfetamina.
Grado de dificultad: 5/10
Equipo y cristalería
- Matraz de cuatro bocas de 500 mL provisto de termómetro, agitador de áncora y refrigerante de reflujo con contador de burbujas;
- Matraz de fondo redondo de 2 L (RBF);
- Agitador magnético con placa calefactora;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar los aparatos;
- Balanza de laboratorio (adecuada de 0,01 a 500 g);
- Matraz Buchner (2 L) y embudo (o filtro Schott pequeño);
- Evaporador rotativo;
- Fuente de vacío;
- 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 Vasos de precipitados;
- Varilla de vidrio;
- Aparato de gas seco HCl;
- Condensador de reflujo;
- Termómetro de laboratorio (50 °C a 250°C) con adaptador para matraz;
- Matraz Erlenmeyer de 1 L;
- Aparato de destilación;
- Embudo de separación de 1 L;
- Virutas de ebullición;
- Probetas graduadas de 100 y 500 mL;
Reactivos.
- 140 g, 1 mol de 4-clorobenzaldehído;
- 58 g, 1 mol de Fluoruro de potasio (KF);
- 5 g de Nitrobenceno;
- 7,98 g de bromuro de tetrakis(dietilamino)fosfonio;
- ~50 mL Clorobenceno;
- 30 g, 0,4 mol Nitroetano;
- 20 mL de Isopropanol (IPA);
- 1 mL de N-butilamina;
- ~100 mL Metanol;
- 600 mL Tetrahidrofurano (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Hidruro de litio y aluminio (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL Agua destilada (H2O);
- 7,5 mL Hidróxido sódico al 15 % acuoso (NaOH);
- 250 mL Éter de petróleo o DCM;
- 50 mL de ácido clorhídrico 0,1M (HCl);
- Solución de amoníaco al 25 % (NH4OH);
- ~100 g Sulfato de magnesio (MgSO4) anhidro;
- Gas HCl seco;
2-(4-Fluorofenil)-1-metiletilamina:
Punto de ebullición 215 °C a 760 mm/Hg;
Peso molecular: 151,2 g/mole (base);
Densidad: 1,042 g/cm3;
Número CAS: 459-02-9 (base)
Procedimiento
4-fluorobenzaldehído A partir de 4-clorobenzaldehído (2)
Se ponen 140 g (1 mol ) de 4-clorobenzaldehído (1), 58 g (1 mol) de fluoruro potásico, 5 g de nitrobenceno y 7,98 g de bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio (catalizador de transferencia de fase) [TDPB] en un matraz de cuatro bocas de 500 mL provisto de termómetro, agitador de áncora y refrigerante de reflujo con contador de burbujas. A continuación se calienta la mezcla sin dejar de agitar hasta 190 °C y se deja reaccionar durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se deja enfriar la mezcla de reacción, se disuelve en clorobenceno, se filtran los componentes insolubles y se purifica el producto (4-fluorobenzaldehído) (2) por destilación fraccionada a presión reducida. Rendimiento del 77 %, con una selectividad del 93 %.
4`-Fluorofenil-2-nitropropeno (3)
El 4-Fluorobenzaldehído (2) (24,8 g, 0,2 mol), el nitroetano (30 g, 0,4 mol), 20 mL de isopropanol y 1 mL de n-butilamina se calentaron a reflujo durante 5 h en el mismo matraz. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche mientras se producía la cristalización. El producto amarillo bruto se filtró y recristalizó de un mínimo de metanol caliente para obtener 20 g (55 %, 0,11 mol) de cristales amarillo pálido (3) (p.m. 64-66 °C).
4`-Fluoro-anfetamina (4)
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (7,6 g, 0,2 mol), disuelto en 200 mL de THF, a una disolución agitada de 4-fluoro-fenil-2-nitropropeno (3) (18,1 g, 0,1 mol ) en 200 mL de THF seco y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h en 2 L de RBF. El exceso de hidruro se descompuso mediante la adición cuidadosa de 7,5 mL de agua, 7,5 mL de NaOH al 15 % y finalmente otros 22,5 ml de agua. La mezcla se filtró con succión y la torta del filtro se lavó con 2 x 100 mL de THF caliente. El THF se eliminó al vacío, y el residuo bruto se disolvió en 100 mL de éter de petróleo y se extrajo con 3 x 50 mL de HCl 0,1M. Las fracciones ácidas combinadas se basificaron con amoniaco al 25 % (NH4OH) y el producto bruto se extrajo con 3 x 50 mL de éter de petróleo, los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se destiló dos veces para obtener 8 g (52 %) de 4-fluoroanfetamina como líquido incoloro, p.b. 78 °C a 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), p.m. (sal HCl) 152-154 °C. La sal de clorhidrato (4) puede prepararse disolviendo la base libre en diez veces el volumen de éter de petróleo, y haciéndola pasar por gas HCl seco hasta que no se separen más cristales.
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