La humanidad conoce el cannabis desde hace más de 4.000 años y se utiliza con fines médicos y recreativos. El primer cannabinoide - el cannabidiol - se descubrió a finales del siglo XIX, y a finales del siglo XX se descubrieron los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y se formó el concepto de sistema endocannabinoide. Hoy en día, dos drogas sintéticas, el dronabinol y el nabinol, están autorizadas para uso médico. La marihuana se está legalizando gradualmente en diferentes partes del mundo. Los investigadores aprenden que los endocannabinoides y sus receptores están implicados en casi todos los procesos fisiológicos y patológicos. Fue esta ubicuidad del sistema endocannabinoide, el sistema que casi puso fin a la utilización de sus antagonistas en pacientes con obesidad. El sistema endocannabinoide (SCE) del cuerpo humano, de forma simplificada, consta de endocannabinoides, enzimas para su síntesis y descomposición, y receptores CB1 y CB2.
Los endocannabinoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados que se forman en la célula "a demanda" a partir de los fosfolípidos de la membrana celular y actúan de forma autocrina o paracrina sobre los receptores endocannabinoides. Los cannabinoides más investigados son la anandamida (N-etanolamida del ácido araquidónico, AEA), el éter de glicerina del ácido araquidónico o el 2-araquidonoglicerol (2-AG). La anandamida se forma a partir de la N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE) mediante la N-acetiltransferasa y la NAPE-PLD. Estas enzimas se encuentran en el tracto gastrointestinal y en el sistema nervioso central. El 2-AG se produce durante la hidrólisis del diacilglicerol por las DAG-lipasas alfa y beta. Existen otras formas de producir anandamida y 2-AG.
Los principales receptores del sistema endocannabinoide son CB1 y CB2, a los que se unen no sólo los endocannabinoides, sino también los fitocannabinoides (Δ9-tetrahidrocannabiol - el principal componente de la marihuana y el cannabidiol) y los cannabinoides sintéticos (nabilon). Sin embargo, los cannabinoides actúan sobre otros receptores:
1.CB1R: se localizan en el cerebro, son responsables de la acción antinociceptiva, la función cognitiva y los trastornos de la memoria. Se trata principalmente de receptores presinápticos en las siguientes estructuras del sistema nervioso central: bulbo olfatorio, corteza cerebral, hipotálamo, hipocampo, cuerpo estriado, cerebelo. También se encuentran en las membranas postsinápticas, en los astrocitos. En cantidades mucho menores, se encuentran en el músculo cardíaco, los vasos sanguíneos, el tracto gastrointestinal, los órganos reproductores, los músculos, los huesos y la piel. Los CB1R están asociados a Gi y, a través de la cascada PKA, reducen la liberación de neurotransmisores y la actividad de la vía MAPK. Algunos CB1R se asocian con canales de Ca2+ y canales Kir, o estimulan la NOS.
2.CB2: se encuentran principalmente en células del sistema inmunitario y células hematopoyéticas, así como en células de tejidos periféricos: hígado, parte endocrina del páncreas, huesos, neuronas y microglía. Una de sus funciones es la supresión de la liberación de citoquinas.
3. Receptor de capsaicina TRPV1: es transportado por aferentes primarios y neuronas perivasculares. Efectos: vasodilatación local, efecto proinflamatorio, efecto cardioprotector y antihipertensivo. Regula la liberación de la sustancia P y del péptido gen-calcitonina (CGRP).
4. PPAR, receptor acoplado a proteína G 55 (GPR55), receptores de nicotina, receptores de adenosina 5-HT3 y A2A.
Los endocannabinoides actúan de forma alostérica sobre los receptores 5-HT2, los receptores 5-HT3, los receptores α1-adrenérgicos, los receptores muscarínicos M1 y M4 y los receptores de glutamato AMPA GLUA1 y GLUA3. La unión a los receptores mencionados media los efectos de los endocannabinoides: analgésico; antiespasmódico; inmunosupresor; antiinflamatorio; antialérgico; sedante; normotímico; orexigénico; antiemético; reducción de la presión intraocular; broncodilatación; neuroprotector; antitumoral; antioxidante; taquicardia y sequedad de boca. La degradación de la anandamida y el 2-AG se produce a través de la recaptación de endocannabinoides por la célula y su hidrólisis por enzimas: anandamida - hidrolasa de amidas de ácidos grasos, 2-AG-monoacilglicerol-lipasa. El 2-AG también puede ser oxidado por la ciclooxigenasa-2 para formar ésteres de glicerol biológicamente activos de prostaglandinas.
La hiperactivación del sistema endocannabinoide puede ser un vínculo entre la obesidad y las enfermedades relacionadas. La hiperactivación del SCE se encuentra tanto en el hipotálamo como en los tejidos periféricos, incluidos el hígado y el tejido adiposo. En el sistema nervioso central, los endocannabinoides desempeñan la función de neuromoduladores retrógrados, que implica la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitadores e inhibidores a través de los receptores CB1 presinápticos. Así, modulan la actividad neuronal, incluso en las partes del cerebro responsables de regular el equilibrio energético: el hipotálamo, el tronco cerebral, el sistema cortico-límbico - el núcleo accumbens (NAc) y el área tegmental ventral (VTA).
Se ha demostrado que el efecto orexigénico o anorexigénico de los endocannabinoides depende de las propiedades de la neurona en la que se encuentran los receptores CB1 presinápticos. Sin embargo, el efecto orexigénico de los agonistas de los receptores CB1 en el conjunto del organismo indica una inhibición predominante de las sinapsis glutamatérgicas. Los endocannabinoides informan de cambios instantáneos en el balance energético, ya que se sintetizan "a demanda". Su concentración en las estructuras cerebrales aumenta durante el ayuno y disminuye cuando se satisface la necesidad de alimentos. La inyección directa de AEA y 2-AG en el hipotálamo o NAc de ratas aumenta el consumo de comida y solución de sacarosa a través del mecanismo CB1R-dependiente. Asimismo, el sistema cannabinoide regula el apetito a través de la vía de la lectina en el hipotálamo. La leptina reduce la ingesta de alimentos aumentando la liberación de neuropéptidos que reducen el apetito y suprimiendo la liberación de factores que estimulan el hambre. La disminución de los niveles de leptina coincide con un aumento de los niveles de endocannabinoides en el hipotálamo. La leptina suprime la síntesis de endocannabinoides, reduciendo el calcio intracelular, y suprime la activación CB 1-dependiente de las neuronas que expresan la hormona concentradora de melanina en el hipotálamo lateral. Sin embargo, el efecto de la leptina sólo se manifiesta cuando se activa el SCE, de lo contrario (cuando se elimina el gen del receptor CB1) la leptina no disminuye el apetito en ratones.
Existe un antagonismo entre la leptina y los glucocorticoides en cuanto a la regulación de la síntesis de endocannabinoides en el núcleo paraventricular (PVN). Los glucocorticoides desencadenan una inhibición rápida de la excitación sináptica mediada por endocannabinoides en el PVN a través del receptor de membrana, lo que permite reducir rápidamente la secreción de hormonas hipotalámicas. La leptina bloquea la síntesis de endocannabinoides, que es desencadenada por los glucocorticoides. El ECS y la grelina regulan conjuntamente el equilibrio energético. La acción de la ghrelina requiere la aparición de la AMPK en el PVN, que es provocada por la activación de los receptores CB1. La AEA estimula la síntesis y secreción de ghrelina en el estómago de la rata. En personas con peso normal, comer por placer se asocia con un aumento de los niveles de grelina y 2-AG.
Los cannabinoides aumentan la sensación de placer al comer incrementando la liberación de dopamina en el NAc. Es probable que la activación de las neuronas dopaminérgicas del VTA esté mediada por la acción de los endocannabinoides sobre los receptores CB1 en los terminales glutamatérgicos, que inhiben las neuronas GABAérgicas expresadas desde el NAc al VTA, y desinhiben así las neuronas dopaminérgicas en el VTA. Las sensaciones gustativas se procesan en el núcleo parabraquial (PBN) y el núcleo tractus solitarii (NTS), donde se integran con las señales procedentes del tracto gastrointestinal. La información procesada determina la cantidad de comida consumida y los intervalos entre comidas. Al estimular los receptores CB1 en el PBN, los endocannabinoides aumentan el consumo de alimentos apetitosos.
El aumento del consumo de alimentos se consigue mediante el aumento de la concentración de endocannabinoides, la activación de los receptores CB1 en los terminales axónicos de la corteza olfativa y la inhibición de las células granulares del bulbo olfatorio, lo que aumenta la sensibilidad a los olores agradables. Los receptores endocannabinoides se colocalizan con los receptores del dulce en las papilas linguales y aumentan el placer de la comida dulce. No hay pruebas de que el efecto de los endocannabinoides sobre el gusto y el olfato desempeñe un papel en la patogénesis de la obesidad. La regulación al alza de los receptores CB1 también se observa en la patogénesis de la obesidad. Curiosamente, los ratones knockout de receptores CB1 son resistentes a la obesidad alimentaria. Tienen una mayor actividad del sistema nervioso simpático, mayor oxidación de lípidos y termogénesis; mayores niveles de endocannabinoides en plasma y saliva. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de endocannabinoides están elevados en pacientes con obesidad y diabetes de tipo 2 y se correlacionan con el grado de resistencia a la insulina, el índice de masa corporal, el perímetro de la cintura y la masa grasa visceral. Se propone utilizar estos valores como marcadores de la distribución blanca de la grasa y de la resistencia a la insulina para predecir la respuesta al tratamiento. Sin embargo, la aplicación clínica aún está lejos: no se han estandarizado los métodos para aislar y medir la concentración de endocannabinoides; no se han establecido los niveles de referencia ni la correlación de la edad, el sexo y las enfermedades presentes con sus valores.
La hiperactivación del sistema cannabinoide se refleja en el cambio del metabolismo energético en varios órganos:
1. La activación de los receptores CB1 en adipocitos aislados de ratón conduce a la estimulación de la sintasa de ácidos grasos y de la lipoproteína lipasa y a la inhibición de la AMPK. Aumenta la expresión de genes de diferenciación adipocitaria (PPAR) y se interrumpe la biogénesis mitocondrial;
2. La activación de los receptores CB1 en los hepatocitos provoca una disminución de la fosforilación de la AMPK y de su actividad. Aumenta la expresión de la acetil-CoA-carboxilasa-1 (ACC1) y de la sintasa de ácidos grasos (FAS), aumenta la síntesis de novo de ácidos grasos y se desarrolla esteatosis hepática. Se produce un aumento de la fosforilación inhibitoria del sustrato del receptor de insulina (IRS) y de la desfosforilación inhibitoria de la proteína quinasa B activada por la insulina (PKB), seguido del desencadenamiento del estrés del retículo endoplásmico. Se ha demostrado que el receptor CB2 está implicado en la patogénesis de la esteatosis hepática;
3. La activación de los receptores CB1 en el músculo esquelético suprime la oxidación de la glucosa y los ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial, reduce el transporte de glucosa basal y dependiente de la insulina, reduce la sensibilidad tisular a la insulina por las vías PI3-quinasa/PKB y Raf-MEK1/2-ERK1/2, lo que puede provocar resistencia a la insulina;
4. La activación del CB1R en las células beta del páncreas recluta a las quinasas de adhesión focal (FAK). Su acción provoca la reconstrucción del citoesqueleto; se produce la exocitosis de vesículas con insulina, desencadena la apoptosis de las células beta y favorece la infiltración de los islotes por macrófagos y la inflamación, lo que conduce a la diabetes de tipo 2.
Tratamiento del trastorno metabólico y la obesidad mediante la disminución del tono del sistema cannabinoide.
Para reducir la actividad del SCE en pacientes obesos, se proponen antagonistas del SCE y modificaciones del estilo de vida:
1. Bloqueantes no selectivos del receptor CB1;
2. Bloqueantes selectivos de los receptores CB1 periféricos ("Compuesto 2p", "Compuesto 10q");
3. 3. Antagonistas alostéricos de los receptores CB1 (hemopresina, pregnenolona, ORG27569 y PSNCBAM-1).
4. Agonistas neutros (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agonistas del receptor CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Agonistas no selectivos de los receptores CB1 y CB2 (URB447);
7. Moduladores de otros receptores (TRPV1, GPR55);
8. Inhibidores de enzimas implicadas en la síntesis de endocannabinoides;
9. Una dieta con un alto nivel de ácidos grasos omega-3 y omega-6.
El primer bloqueante del CB1R aprobado en ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad fue el rimonabant (SR141716A). En Europa se comercializa desde 2006 con el nombre de Acomplia. A menudo se le denomina antagonista del CB1R, pero en realidad es un agonista inverso. Los datos de los ensayos clínicos multinacionales de rimonabant en pacientes obesos (Rimonabant in Obesity, RIO), a saber, RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America y RIO-Diabetes indican la eficacia del rimonabant en la pérdida de peso y la reducción de los factores de riesgo cardiovascular. Esto último se debe a la normalización de los niveles de adiponectina, HDL, triglicéridos y HbA1c en pacientes diabéticos.
El tratamiento a largo plazo con rimonabant restableció la sensibilidad de las células a la insulina, normalizó el tamaño de las células grasas y su distribución en el organismo, impidió el depósito de grasa visceral y redujo la cantidad de grasa subcutánea, redujo el peso corporal independientemente de la disminución de la ingesta de alimentos. Los mecanismos de los efectos observados aún no están claros. Uno de ellos puede ser un aumento de la expresión del gen de la adiponectina en la grasa visceral y de la concentración de adiponectina en plasma durante el tratamiento con rimonabant. Hay un aumento de la actividad de los receptores de adiponectina 1 y 2 en el hígado. El efecto hepatoprotector del rimonabant también se manifiesta como un aumento de la oxidación de las grasas en el hígado y una disminución de la inflamación, lo que reduce la acumulación de grasa en el hígado.
El bloqueo de los receptores CB1 expresados en las células beta de los islotes pancreáticos estimuló su proliferación y aumentó el tamaño celular, redujo la respuesta inflamatoria y condujo a la normalización de los niveles de glucosa y al restablecimiento de la sensibilidad a la insulina. El bloqueo farmacológico de CB1 sólo es eficaz con la hiperactividad del SCE y la hipersecreción de insulina. El bloqueo de los receptores CB1 en adipocitos blancos in vitro estimula la biogénesis mitocondrial mediante el aumento de la expresión de la NOS endotelial, reduce la síntesis de ácidos grasos y la acumulación de triglicéridos, e induce la transdiferenciación de grasa blanca a marrón, caracterizada por el aumento de la expresión de la proteína desacoplante-1 (UCP-1), el alfa-coactivador PPAR-gamma (PGC-1) y la actividad AMPK.
El bloqueo de los receptores CB1 en los adipocitos marrones intensifica la alteración de la respiración tisular. Sin embargo, in vivo se ha demostrado que el ECS regula la lipogénesis y la lipólisis en el tejido adiposo blanco a nivel del sistema nervioso simpático, no a nivel tisular. El efecto hipofágico del rimonabant, conseguido en una hora, depende de la actividad del sistema nervioso simpático y desaparece cuando se administran betabloqueantes. Al mismo tiempo, también desaparecen los efectos secundarios neurológicos y psiquiátricos -miedo, ansiedad. Acomplia fue retirado de los mercados europeos en 2008 porque se asoció a comportamiento suicida, depresión, convulsiones y causó cinco muertes en el Reino Unido. Los estudios clínicos de otros antagonistas de los receptores CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) se interrumpieron en la fase 2-3 en 2008-2012.
El foco de la investigación se ha desplazado hacia los bloqueantes periféricos de los CB1R, los inhibidores alostéricos, los agonistas neutros, los inhibidores de la síntesis de endocannabinoides, los estimuladores de su degradación, los moduladores de otros receptores y las restricciones dietéticas. Ninguno de los posibles fármacos se ha probado aún en humanos, aunque todos ellos han mostrado cierta eficacia en modelos animales de obesidad. Una dieta rica en grasas aumenta el contenido de anandamida en el hígado de los ratones, mientras que una dieta similar con un alto contenido en ácidos grasos omega-3 (contenidos en el aceite de pescado) reduce el contenido de 2-AG en el cerebro de los lechones. En ratas que consumen grandes cantidades de ácido linoleico (la "dieta occidental"), aumenta el contenido de 2-AG y anandamida en el intestino delgado. Sin embargo, en estudios clínicos, la misma cantidad calórica de dietas bajas y altas en grasas no produjo cambios en las concentraciones plasmáticas de endocannabinoides. Una dieta enriquecida con ácidos grasos poliinsaturados no produjo pérdida de peso en pacientes obesos, pero mejoró el perfil lipídico en pacientes con hipercolesterolemia.
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