Reactivos:
1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico
AB-PINACA ((S)-N-(1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazol-3-carboxamida)
- Ácido indazol-3-carboxílico (cas 4498-67-3) 100 g;
- Metanol (MeOH) 2500 ml;
- Ácido sulfúrico conc. (H2SO4) 100 ml 98%;
- Acetato de etilo (EtOAc) 7500 ml;
- Solución acuosa de bicarbonato sódico (NaHCO3) 1000 ml;
- Agua destilada (H2O) ~8000 ml;
- Cloruro sódico (NaCl) ~300 g;
- Sulfato de magnesio (MgSO4);
- Tetrahidrofurano (THF) 1000 ml;
- terc-butóxido de potasio (t-BuOK) 70 g
- 1-Bromopentano 80 ml;
- Hidróxido sódico 1M solución acuosa (NaOH) 600 ml;
- Ácido clorhídrico 1M solución acuosa (HCl);
- Dimetilformamida (DMF) 1000 ml;
- EDC (cas 1892-57-5) 82 g;
- BuOH (cas 71-36-3) 58 g;
- DIPEA ( cas 7087-68-5) 180 g;
- L-valinamida (cas 4540-60-7) 100 g;
- Matraces de fondo redondo de 1 L y 5 L;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Agitador superior;
- Embudo de goteo de 500 mL;
- Baño maría;
- Embudo de decantación;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Termómetro de laboratorio;
- Balanza de laboratorio (0,1-200 g es adecuada);
- Probetas graduadas de 100 mL y 1 L;
- Embudo;
- Papel de filtro;
- Papel indicador del pH;
- Máquina Rotovap;
- Fuente de vacío;
- Matraz Buchner (grande) y embudo;
- Vasos de precipitados de 1000 ml x2; 500 ml x2; 250 ml x2;
1. La solución de ácido indazol-3-carboxílico 100 g en MeOH 1500 ml y matraz de fondo redondo de 5 l se trata con H2SO4 concentrado 100 ml (98%).
2. La mezcla se somete a reflujo durante 4 h.
3. Después,la mezcla seconcentra con vacío y se disuelve en acetato de etilo (EtOAc) 2500 ml.
4. La fase orgánica se lava con H2SO4 saturado 100 ml (98%). La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml y salmuera 1000 ml. A continuación, la mezcla se seca sobre sulfato de magnesio (MgSO4).
5. El disolvente acetato de etilo (EtOAc) se evapora a presión reducida. Se obtiene 1H-indazol-3-carboxilato de metilo 83 g como sólido blanco.
2. La mezcla se somete a reflujo durante 4 h.
3. Después,la mezcla seconcentra con vacío y se disuelve en acetato de etilo (EtOAc) 2500 ml.
4. La fase orgánica se lava con H2SO4 saturado 100 ml (98%). La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml y salmuera 1000 ml. A continuación, la mezcla se seca sobre sulfato de magnesio (MgSO4).
5. El disolvente acetato de etilo (EtOAc) se evapora a presión reducida. Se obtiene 1H-indazol-3-carboxilato de metilo 83 g como sólido blanco.
1. A una solución enfriada de 1H-indazol-3-carboxilato de metilo 100 g, 0 °C en THF 1000 ml se añade t-BuOK 70 g.
2. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se enfría a 0 °C. Se añaden 80 ml de 1-bromopentano gota a gota con agitación constante.
3. La mezcla se calienta a temperatura ambiente. 3. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se agita durante 48 h y se añade agua destilada 1000 mL.
4. Se separan las capas. Se separan las capas. La capa acuosa se extrae con EtOAc 2x500 ml. La fase orgánica combinada se lava con agua destilada 3x500 ml y salmuera 1000 ml. Después, la solución orgánica seseca sobre MgSO4.
5. 5. El disolvente se evapora a presión reducida. Se obtiene un1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo sólido transparente similar al vidrio 67 g, 77%.
2. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se enfría a 0 °C. Se añaden 80 ml de 1-bromopentano gota a gota con agitación constante.
3. La mezcla se calienta a temperatura ambiente. 3. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se agita durante 48 h y se añade agua destilada 1000 mL.
4. Se separan las capas. Se separan las capas. La capa acuosa se extrae con EtOAc 2x500 ml. La fase orgánica combinada se lava con agua destilada 3x500 ml y salmuera 1000 ml. Después, la solución orgánica seseca sobre MgSO4.
5. 5. El disolvente se evapora a presión reducida. Se obtiene un1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo sólido transparente similar al vidrio 67 g, 77%.
1. El 1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo 100 g de solución en MeOH 1000 ml se trata con hidróxido sódico 1M solución acuosa (NaOH) 600 ml y se agita durante 24 h.
2. El disolvente orgánico se evapora al vacío. El residuo se disuelve en agua destilada, se acidifica con solución acuosa 1M de ácido clorhídrico (HCl) hasta pH 2-3 y se extrae con EtOAc 2x500 ml.
3. La fase orgánica se seca sobre MgM y se agita durante 24 horas. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y el disolvente se evapora a presión reducida. Se obtiene ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico 68 g, 72% como sustancia sólida blanca y se utiliza en un siguiente paso de síntesis sin purificación.
2. El disolvente orgánico se evapora al vacío. El residuo se disuelve en agua destilada, se acidifica con solución acuosa 1M de ácido clorhídrico (HCl) hasta pH 2-3 y se extrae con EtOAc 2x500 ml.
3. La fase orgánica se seca sobre MgM y se agita durante 24 horas. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y el disolvente se evapora a presión reducida. Se obtiene ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico 68 g, 72% como sustancia sólida blanca y se utiliza en un siguiente paso de síntesis sin purificación.
1. Una solución de ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico 100 g en DMF 1000 ml se trata con EDC 82 g, BuOH 58 g, DIPEA 180 g, L-valinamida 100 g y se agita durante 24 h.
2. La mezcla se reparte entre H2O 2000 ml y EtOAc 1000 ml. Seseparan las capas y la capa acuosa seextrae con EtOAc 2x1000 ml.
3. La fase orgánica combinada se seca sobre Mg.3. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4 y el disolvente se evapora a presión reducida.
El AB-PINACA crudo se purifica por recristalización. Se obtienen 88 g de AB-PINACA como un sólido blanco. El rendimiento es del 62%.
2. La mezcla se reparte entre H2O 2000 ml y EtOAc 1000 ml. Seseparan las capas y la capa acuosa seextrae con EtOAc 2x1000 ml.
3. La fase orgánica combinada se seca sobre Mg.3. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4 y el disolvente se evapora a presión reducida.
El AB-PINACA crudo se purifica por recristalización. Se obtienen 88 g de AB-PINACA como un sólido blanco. El rendimiento es del 62%.
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