La sección "Productos químicos de investigación" ya cuenta con opiáceos potencialmente fáciles de sintetizar y con efectos similares a la morfina muy interesantes, con efectos secundarios e indeseados mínimos. La minimización de los efectos secundarios se debe a muchos factores, que describiré con más detalle. Los receptores μ-opioides se expresan en muchas células de diferentes partes del cuerpo: neuronas centrales y periféricas, células neuroendocrinas, inmunitarias y ectodérmicas. Debido a esto, la terapia con opiáceos a largo plazo tiene muchos efectos secundarios, entre los que se incluyen: tolerancia, hiperalgesia, depresión respiratoria, náuseas, estreñimiento y efectos de refuerzo. Los efectos secundarios mencionados provocan adicción, disbiosis intestinal y cambios en la función de las células gliales.
Desde hace tiempo se sabe que muchos receptores acoplados a proteínas G (GPCR) pueden formar heterodímeros con otros GPCR (incluidos los receptores μ-opioides). Los heterodímeros son de gran interés porque ofrecen nuevas posibilidades funcionales: existe una posibilidad alternativa de modular los receptores opioides con la ayuda de mecanismos alostéricos. Además, la "señalización" de los receptores opioides y su endo/exocitosis pueden verse muy alteradas por la heterodimerización. Es fácil adivinar que esto crea una nueva "ventana terapéutica", que da la posibilidad de minimizar los efectos secundarios. Estos heterodímeros suelen expresarse en diferentes partes del cerebro, lo que de nuevo crea una nueva ventana terapéutica.
Desde hace tiempo se sabe que muchos receptores acoplados a proteínas G (GPCR) pueden formar heterodímeros con otros GPCR (incluidos los receptores μ-opioides). Los heterodímeros son de gran interés porque ofrecen nuevas posibilidades funcionales: existe una posibilidad alternativa de modular los receptores opioides con la ayuda de mecanismos alostéricos. Además, la "señalización" de los receptores opioides y su endo/exocitosis pueden verse muy alteradas por la heterodimerización. Es fácil adivinar que esto crea una nueva "ventana terapéutica", que da la posibilidad de minimizar los efectos secundarios. Estos heterodímeros suelen expresarse en diferentes partes del cerebro, lo que de nuevo crea una nueva ventana terapéutica.
1. Heterodímero μ-delta. Se han encontrado múltiples [1] agonistas y antagonistas para este heterodímero. La activación del receptor opioide delta suprime alostéricamente al receptor μ-opioide. En consecuencia, el antagonismo del receptor opiáceo delta en este dímero aumenta [2 ] la capacidad de unión del receptor opiáceo μ a la proteína G. ¿Confuso? La internalización de este dímero también cambia. Algunos agonistas mu (DAMGO, deltorfina II, SNC80, y metadona) inducen la internalización de ambos receptores, mientras que algunos agonistas (DADPE) no lo hacen [3].
El regulador clave en la internalización de este heterodímero es RTP4 [3] (chaperona golgi). Los agonistas delta también conducen a la internalización de este heterodímero. Pero los antagonistas delta (por ejemplo, el mesilato de naltribeno) bloquean la endocitosis de este heterodímero. Este fenómeno se denomina "antagonismo sesgado": cuando los antagonistas de los opioides delta bloquean la endocitosis del heterorreceptor y, al hacerlo, aumentan la señalización a través de los receptores μ-opioides. Para reducir la unión de la beta-arrestina y aumentar la unión de la proteína G a este heterodímero, deben administrarse simultáneamente antagonistas delta y μ-agonistas. En este caso, se obtiene [4 ] la máxima analgesia posible de este heterorreceptor. También se ha demostrado que con el uso prolongado de opiáceos aumenta mucho el número de estos heterorreceptores. Quizá este hecho desempeñe algún papel en la tolerancia a los opiáceos, y una posible forma de resolverlo es introducir [5 ] una proteína especial que destruya la formación de este heterodímero y potencie también la analgesia de los μ-agonistas.
2. Los investigadores descubrieron [ 6] que el GPR139 huérfano se coexpresa con el receptor μ-opioide y tiene un efecto inhibidor sobre él, tanto suprimiendo la señalización como aumentando su internalización. Cuando GPR139 se expresa fuertemente, la expresión del receptor μ-opioide se reduce fuertemente. Los ratones con GPR139 suprimido mostraron hipersensibilidad a los efectos analgésicos y reforzadores de la morfina. El agonista de GPR139 JNJ-63533054 suprimió la analgesia de los μ-agonistas. Curiosamente, esta sustancia en investigación alivió en gran medida el síndrome de abstinencia a los opiáceos. Los antagonistas del GPR139, por el contrario, aumentan la analgesia de los μ-agonistas y disminuyen su endocitosis.
3. Heterodímero vasopresina 1b-μ-opioide. La AVP (arginina vasopresina) regula la sensibilidad a la morfina y la producción de tolerancia a la morfina. Los ratones con el receptor V1b suprimido presentaban una mayor sensibilidad al dolor y una mayor sensibilidad a la morfina, y producían tolerancia mucho más lentamente. El antagonista selectivo V1b SSR149415 redujo la producción de tolerancia a la morfina y aumentó la analgesia a la morfina. Aparentemente, la activación del receptor V1b desempeña un papel importante en la unión de la betaarrestina a este heterodímero.
Así pues, los agonistas de los heterodímeros de los receptores μ-opioides son los objetivos más prometedores en los proyectos de búsqueda y estudio de nuevas sustancias psicoactivas similares a la morfina (para la sección de Productos Químicos de Investigación) que tengan efectos recreativos equivalentes y efectos secundarios mínimos, así como una fácil síntesis y disponibilidad de precursores.
Bibliografía utilizadaEl regulador clave en la internalización de este heterodímero es RTP4 [3] (chaperona golgi). Los agonistas delta también conducen a la internalización de este heterodímero. Pero los antagonistas delta (por ejemplo, el mesilato de naltribeno) bloquean la endocitosis de este heterodímero. Este fenómeno se denomina "antagonismo sesgado": cuando los antagonistas de los opioides delta bloquean la endocitosis del heterorreceptor y, al hacerlo, aumentan la señalización a través de los receptores μ-opioides. Para reducir la unión de la beta-arrestina y aumentar la unión de la proteína G a este heterodímero, deben administrarse simultáneamente antagonistas delta y μ-agonistas. En este caso, se obtiene [4 ] la máxima analgesia posible de este heterorreceptor. También se ha demostrado que con el uso prolongado de opiáceos aumenta mucho el número de estos heterorreceptores. Quizá este hecho desempeñe algún papel en la tolerancia a los opiáceos, y una posible forma de resolverlo es introducir [5 ] una proteína especial que destruya la formación de este heterodímero y potencie también la analgesia de los μ-agonistas.
2. Los investigadores descubrieron [ 6] que el GPR139 huérfano se coexpresa con el receptor μ-opioide y tiene un efecto inhibidor sobre él, tanto suprimiendo la señalización como aumentando su internalización. Cuando GPR139 se expresa fuertemente, la expresión del receptor μ-opioide se reduce fuertemente. Los ratones con GPR139 suprimido mostraron hipersensibilidad a los efectos analgésicos y reforzadores de la morfina. El agonista de GPR139 JNJ-63533054 suprimió la analgesia de los μ-agonistas. Curiosamente, esta sustancia en investigación alivió en gran medida el síndrome de abstinencia a los opiáceos. Los antagonistas del GPR139, por el contrario, aumentan la analgesia de los μ-agonistas y disminuyen su endocitosis.
3. Heterodímero vasopresina 1b-μ-opioide. La AVP (arginina vasopresina) regula la sensibilidad a la morfina y la producción de tolerancia a la morfina. Los ratones con el receptor V1b suprimido presentaban una mayor sensibilidad al dolor y una mayor sensibilidad a la morfina, y producían tolerancia mucho más lentamente. El antagonista selectivo V1b SSR149415 redujo la producción de tolerancia a la morfina y aumentó la analgesia a la morfina. Aparentemente, la activación del receptor V1b desempeña un papel importante en la unión de la betaarrestina a este heterodímero.
Así pues, los agonistas de los heterodímeros de los receptores μ-opioides son los objetivos más prometedores en los proyectos de búsqueda y estudio de nuevas sustancias psicoactivas similares a la morfina (para la sección de Productos Químicos de Investigación) que tengan efectos recreativos equivalentes y efectos secundarios mínimos, así como una fácil síntesis y disponibilidad de precursores.
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
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https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
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https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
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https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
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https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078