Οδηγός εφεδρίνης

Εισαγωγή

Η εφεδρίνη, ένα φυσικό αλκαλοειδές, έχει μια πλούσια ιστορία βαθιά συνυφασμένη με την παραδοσιακή ιατρική και τη σύγχρονη φαρμακολογία. Η εφεδρίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1885 και τέθηκε σε εμπορική χρήση το 1926. Βρίσκεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Προερχόμενη από φυτά όπως η Ephedra sinica, η ένωση αυτή έχει βρει εφαρμογές που κυμαίνονται από αποσυμφορητικά έως βοηθήματα απώλειας βάρους. Αυτός ο εξαντλητικός οδηγός στοχεύει να ρίξει φως στην εφεδρίνη, διερευνώντας τις φυσικές και χημικές ιδιότητές της, τις μεθόδους σύνθεσης, τις εφαρμογές, το νομικό καθεστώς, την αποθήκευση, τη διάθεση, την τοξικότητα και τους κανόνες που διέπουν τον χειρισμό της.

Κρύσταλλοι υδροχλωρικής εφεδρίνης

Χημικές ιδιότητες της εφεδρίνης

Η εφεδρίνη, που ταξινομείται ως συμπαθομιμητική αμίνη και υποκατεστημένη αμφεταμίνη, μοιράζεται μια μοριακή δομή που μοιάζει με τη φαινυλοπροπανολαμίνη, τη μεθαμφεταμίνη και την επινεφρίνη (αδρεναλίνη). Ως προς τη χημική του σύνθεση, αυτό το αλκαλοειδές με σκελετό φαινεθυλαμίνης απαντάται συνήθως σε διάφορα φυτά του γένους Ephedra της οικογένειας Ephedraceae. Ο κύριος τρόπος δράσης του περιλαμβάνει την ενίσχυση της δραστηριότητας της νορεπινεφρίνης (νοραδρεναλίνης) στους αδρενεργικούς υποδοχείς. Συνήθως, διατίθεται στο εμπόριο με τη μορφή του υδροχλωρικού ή του θειικού άλατος.

Δομή της εφεδρίνης

Παρουσιάζοντας οπτική ισομέρεια και διαθέτοντας δύο χειρικά κέντρα, η εφεδρίνη δίνει τέσσερα στερεοϊσομερή. Η σύμβαση ορίζει το ζεύγος εναντιομερών με στερεοχημεία (1R,2S) και (1S,2R) ως εφεδρίνη, ενώ το ζεύγος εναντιομερών με στερεοχημεία (1R,2R) και (1S,2S) ονομάζεται ψευδοεφεδρίνη. Λειτουργικά, η εφεδρίνη είναι μια υποκατεστημένη αμφεταμίνη και δομικά ανάλογη με τη μεθαμφεταμίνη, η οποία διακρίνεται μόνο από την παρουσία μιας ομάδας υδροξυλίου (-ΟΗ).

Το εμπορικά διαθέσιμο ισομερές είναι συγκεκριμένα η (-)-(1R,2S)-εφεδρίνη. Στο παρωχημένο σύστημα D/L, η (+)-εφεδρίνη προσδιορίζεται ως D-εφεδρίνη και η (-)-εφεδρίνη αναφέρεται ως L-εφεδρίνη, με τον φαινυλικό δακτύλιο να τοποθετείται στο κάτω μέρος στην προβολή Fisher.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι συχνά δημιουργείται σύγχυση μεταξύ του συστήματος D/L (με μικρά κεφαλαία) και του συστήματος d/l (με πεζά γράμματα), που οδηγεί σε εσφαλμένες ονομασίες. Σε αυτό το σενάριο, η λεβοροταριακή l-εφεδρίνη χαρακτηρίζεται λανθασμένα ως L-εφεδρίνη και η δεξιόστροφη d-ψευδοεφεδρίνη (το διαστερεομερές της) ανακριβώς ως D-ψευδοεφεδρίνη. Οι ονομασίες IUPAC για τα δύο εναντιομερή είναι (1R,2S)-2-μεθυλαμινο-1-φαινυλοπροπαν-1-όλη και (1S,2R)-2-μεθυλαμινο-1-φαινυλοπροπαν-1-όλη, με συνώνυμο την ερυθρο-εφεδρίνη.

Ισομερή εφεδρίνης

Φυσικές ιδιότητες της εφεδρίνης

Η εφεδρίνη είναι μια κρυσταλλική σκόνη, που διαθέτει μια παρθένα λευκή απόχρωση, άοσμη ή ελαφρώς αρωματική. Έχει χαρακτηριστική πικρή γεύση. Όσον αφορά τη μορφή, η εφεδρίνη παρουσιάζει κρυσταλλική δομή με σαφώς καθορισμένα γεωμετρικά σχήματα. Ειδικότερα, η εφεδρίνη παρουσιάζει αξιόλογη διαλυτότητα στο νερό, χαρακτηριστικό που επηρεάζει τη διαμόρφωσή της σε φαρμακευτικά και φαρμακευτικά παρασκευάσματα.

Σε θερμό καιρό εξατμίζεται αργά. Η άνυδρη ουσία τήκεται στους 36°C και το ημιϋδρικό άλας στους 42°C. Είναι ασθενής βάση, με pKa = 9,6. Η εφεδρίνη αποσυντίθεται με το φως. Τα διαλύματα σε λάδι μπορεί να έχουν οσμή σκόρδου. Είναι διαλυτή στο νερό (1 προς 20) και στην αλκοόλη, στο χλωροφόρμιο, στον αιθέρα, στη γλυκερίνη, στο ελαιόλαδο και στην υγρή παραφίνη (Windholz, 1983). Σχεδόν αδιάλυτο σε πετρελαϊκό αιθέρα μετά από ψύξη.

Ως ισχυρή βάση, η εφεδρίνη εκτοπίζει την αμμωνία από τα άλατά της. Διαλύματα των αλάτων σε νερό που κυμαίνονται από 1 έως 10 τοις εκατό βρέθηκαν εξαιρετικά σταθερά. Καμία μεταβολή της αντοχής δεν παρατηρήθηκε μετά από 6 μήνες αποθήκευσης σε θερμοκρασία δωματίου. Τα διαλύματα είναι αρκετά ευδιάλυτα σε θερμοκρασία βρασμού.

• Ελεύθερη βάση εφεδρίνης (βλέπε σχήμα 2)
  Μοριακός τύπος: C10H15NO
  Μοριακή μάζα: 165,2 g/mol
  Δομική ονομασία: (1R,2S)-2-μεθυλαμινο-1-φαινυλοπροπαν-1-όλη
• Υδροχλωρική εφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: C10H15ON-HCl
  Πρισματικές βελόνες, mp 216°C. Εύκολα διαλυτή σε αλκοόλη και νερό. Η υδατική της διαλυτοποίηση είναι σταθερή σε θερμοκρασία βρασμού (βλ. Σχήμα 1).
• Θειική εφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: C10H15ON-H2SO4
  Εξαγωνικές πλάκες- mp 257°C. Δύσκολα διαλυτό στην αλκοόλη, εύκολα διαλυτό στο νερό, ουδέτερο στο λίτμο.
• Οξαλική εφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Πρισματικές βελόνες από. νερό- mp 245°C. με διάσπαση- ουδέτερη στο λίτμο- πολύ ελαφρά μόνο διαλυτή στο κρύο νερό (βλ. Σχήμα 3).
• Φωσφορική εφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: C10H15ON-H3PO4.
  Κρυσταλλώνεται από αλκοόλη σε μακριές μεταξένιες βελόνες- mp 178°C- όξινο στο λίμστρο.
• Ψευδοεφεδρίνη
  Η καθαρή ψευδοεφεδρίνη κρυσταλλώνεται από την αλκοόλη σε ρομβοειδή πρίσματα, mp 118°C (βλέπε σχήμα 4). Σε αντίθεση με την εφεδρίνη ήταν ελάχιστα διαλυτή στο νερό. Τα άλατά της παρασκευάστηκαν και έδωσαν τις ακόλουθες φυσικές σταθερές.
• Υδροχλωρική ψευδοεφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: C10H15ON-HCl.
  Κρυσταλλώνεται από την αλκοόλη σε στιβαρές βελόνες- mp 179-181°C- πολύ διαλυτό στο νερό και στην αλκοόλη (βλέπε σχήμα 5).
• Θειική ψευδοεφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: C10H15ON-H2SO4 .
  Πρισματικές βελόνες- δεν υπάρχουν αιχμηρά mp- διαλύονται εύκολα στο νερό και στην αλκοόλη.
• Οξαλική ψευδοεφεδρίνη
  Μοριακός τύπος: 2C10H15ON-C2H2O4
  Βελόνες- mp 218°C με αποσύνθεση- δύσκολα διαλυτό στην αλκοόλη- πολύ διαλυτό σε κρύο H2O- ουδέτερο στο λίτμο (βλ. Εικ. 6).

Κρύσταλλοι εφεδρίνης

Τρόποι σύνθεσης εφεδρίνης

Μια κύρια οδός για τη λήψη εφεδρίνης είναι οι παραδοσιακές μέθοδοι εκχύλισης από το γένος των φυτών Ephedra, ιδίως από την Ephedra sinica. Αυτή η φυσική προσέγγιση αξιοποιεί το πλούσιο σε αλκαλοειδή περιεχόμενο αυτών των φυτών, απαιτώντας σχολαστικές διαδικασίες εκχύλισης και καθαρισμού για την απομόνωση της εφεδρίνης από την πολύπλοκη μήτρα.

Επίσης, υπάρχει ο τρόπος L-PAC για τη σύνθεση της εφεδρίνης. Η L-φαινυλακετυλοκαρβινόλη (L-PAC; (1)), η οποία είναι πρόδρομη ουσία για την εφεδρίνη (3), παράγεται με βιομετασχηματισμό της βενζαλδεΰδης χρησιμοποιώντας καλλιέργειες ζύμης. Η χημική μετατροπή της L-PAC σε εφεδρίνη αποδείχθηκε πιο συμφέρουσα από την οδό εκχύλισης. Η L-PAC µπορεί να µετατραπεί µε χηµική αναγωγική αµίνωση µε µεθυλαµίνη σε οπτικά καθαρή L-εφεδρίνη. Η χρήση της ακτινοβολίας μικροκυμάτων για τη χημική σύνθεση αποκτά ολοένα και μεγαλύτερη σημασία, δεδομένου ότι παρέχει μια απλή εναλλακτική λύση στις κλασικές χημικές διαδρομές με γρήγορες αντιδράσεις που αποδίδουν υψηλή μετατροπή και εκλεκτικότητα.

Εναλλακτικά, οι μέθοδοι χημικής σύνθεσης προσφέρουν ένα πιο ελεγχόμενο και κλιμακούμενο μέσο παραγωγής εφεδρίνης. Μια τέτοια οδός περιλαμβάνει τη μέθοδο σύνθεσης της d,l-εφεδρίνης από 1-φαινυλ-1,2-προπανδιόνιο μέσω καταλυτικής αναγωγής με αέριο υδρογόνο και καταλύτη Adams'. 1-Phenyl-1,2-propandion Μπορεί να αγοραστεί στη διεθνή χημική αγορά, άλλα αντιδραστήρια δεν είναι τόσο δύσκολο να αγοραστούν. Πρόκειται για αντίδραση ενός τόπου που χρησιμοποιεί ήπια έκθεση σε αέριο υδρογόνο.

Μια άλλη αξιοσημείωτη μέθοδος χημικής σύνθεσης χρησιμοποιεί αρχικό υλικό βενζόλιο, το οποίο συμπυκνώνεται με χλωροϋδρίτη μονοχλωροπροπιονικού οξέος παρουσία χλωριούχου αργιλίου. Η προκύπτουσα χλωροαιθυλοφαινυλοκετόνη συμπυκνώνεται με μεθυλαμίνη, λαμβάνοντας έτσι μια δευτεροταγή αμίνη, η οποία ανάγεται σε εφεδρίνη.

Η σύνθεση της εφεδρίνης από την προπιοφαινόνη περιλαμβάνει μια διαδικασία πολλών βημάτων που μετατρέπει την πρόδρομη ένωση στο επιθυμητό αλκαλοειδές. Μια συνήθης συνθετική οδός είναι η αμίνωση της προπιφαινόνης, ενός βασικού ενδιάμεσου προϊόντος της σύνθεσης. Αρχικά, η προπιοφαινόνη υφίσταται βρωμινοποίηση, εισάγοντας μια ομάδα βρωμίου στο άτομο άνθρακα 2 της ομάδας προπανόνης. Τα επόμενα βήματα περιλαμβάνουν την υποκατάσταση της νεοδημιουργηθείσας βρωμοκετόνης, συνήθως με τη χρήση μεθυλαμίνης. Στη συνέχεια, η αμινοκετόνη ανάγεται με παράγοντες όπως ο βοροϋδρίτης του νατρίου (NaBH4) απευθείας σε εφεδρίνη. Αν και υπάρχουν διάφορες µέθοδοι, η σύνθεση από την προπιοφαινόνη παρέχει µια καθιερωµένη οδό για την παραγωγή εφεδρίνης σε κλίµακα κατάλληλη για φαρµακευτικές εφαρµογές.

Η επιλογή μεταξύ φυσικής εκχύλισης και χημικής σύνθεσης εξαρτάται από παράγοντες όπως το κόστος, η επεκτασιμότητα και η επιθυμητή στερεοχημεία του τελικού προϊόντος. Κάθε μέθοδος παρουσιάζει το δικό της σύνολο προκλήσεων και απαιτεί λεπτή γνώση των αρχών της οργανικής χημείας.

Εφαρμογές εφεδρίνης

Η εφεδρίνη, ένα διεγερτικό του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), χρησιμοποιείται συνήθως για την πρόληψη της υπότασης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας. Ενώ έχει ιστορικές εφαρμογές για καταστάσεις όπως το άσθμα, η ναρκοληψία και η παχυσαρκία, δεν αποτελεί την προτιμώμενη θεραπεία για αυτές τις παθήσεις. Η αποτελεσματικότητά του στην ανακούφιση της ρινικής συμφόρησης παραμένει ασαφής. Οι μέθοδοι χορήγησης περιλαμβάνουν τη λήψη από το στόμα ή την έγχυση σε μυ, φλέβα ή υποδόρια. Η ενδοφλέβια χρήση έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία έναρξη, ενώ η έγχυση στον μυ μπορεί να διαρκέσει περίπου 20 λεπτά και η από του στόματος κατανάλωση μπορεί να χρειαστεί έως και μία ώρα για αισθητά αποτελέσματα. Η διάρκεια δράσης είναι περίπου μία ώρα για τις ενέσεις και έως τέσσερις ώρες όταν λαμβάνεται από το στόμα. Η εφεδρίνη ασκεί τα αποτελέσματά της αυξάνοντας τη δραστηριότητα των α και β αδρενεργικών υποδοχέων.

Δισκία εφεδρίνης

Αρχικά απομονώθηκε το 1885, η εφεδρίνη εισήλθε σε εμπορική χρήση το 1926 και κατέχει μια θέση στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και απαντάται φυσικά στα φυτά του γένους Ephedra. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν εφεδρίνη απαγορεύονται γενικά, εκτός από την παραδοσιακή κινεζική ιατρική, όπου αναγνωρίζεται ως má huáng.

Φυτό Má huáng

Στον ιατρικό τομέα, οι καρδιαγγειακές επιδράσεις της εφεδρίνης αντικατοπτρίζουν εκείνες της επινεφρίνης, προκαλώντας αύξηση της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθμού και της συσταλτικότητας. Δρα ως βρογχοδιασταλτικό που μοιάζει με την ψευδοεφεδρίνη, αν και με μικρότερη ισχύ. Η εφεδρίνη έχει διερευνηθεί για τον μετριασμό της ναυτίας της κίνησης και την αντιμετώπιση των ηρεμιστικών επιδράσεων που προκαλούνται από άλλα φάρμακα για τη ναυτία της κίνησης. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ταχεία και διαρκής αποτελεσματικότητά της στο συγγενές μυασθενικό σύνδρομο, τόσο στην πρώιμη παιδική ηλικία όσο και σε ενήλικες με μια νέα μετάλλαξη COLQ.

Όσον αφορά την απώλεια βάρους, η εφεδρίνη διευκολύνει τη μέτρια βραχυπρόθεσμη απώλεια βάρους, ιδίως σε λίπος, αλλά ο μακροπρόθεσμος αντίκτυπός της παραμένει αβέβαιος. Η ένωση διεγείρει τη θερμογένεση στον καφέ λιπώδη ιστό, που απαντάται κυρίως στα ποντίκια, και μειώνει τη γαστρική κένωση. Σε συνδυασμό με μεθυλοξανθίνες όπως η καφεΐνη και η θεοφυλλίνη, η εφεδρίνη σχηματίζει σύνθετα προϊόντα, όπως η στοίβα ECA, δημοφιλής μεταξύ των bodybuilders που στοχεύουν στη μείωση του σωματικού λίπους. Μια συστηματική ανασκόπηση του 2021 σημείωσε απώλεια βάρους 2 kg (4,4 lb) με την εφεδρίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, συνοδευόμενη από αυξημένο καρδιακό ρυθμό, μειωμένη LDL, αυξημένη HDL και καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στην αρτηριακή πίεση.

ECA fatburner

Σε μια προειδοποιητική σημείωση, λόγω της δομικής της ομοιότητας με τις αμφεταμίνες, η εφεδρίνη είναι επιρρεπής σε κατάχρηση για τη σύνθεση μεθαμφεταμίνης. Η χημική αναγωγή της εφεδρίνης, αφαιρώντας την υδροξυλομάδα της, είναι μια γνωστή μέθοδος στην παραγωγή μεθαμφεταμίνης. Συνεπώς, η εφεδρίνη ταξινομείται ως πρόδρομη ουσία του πίνακα Ι σύμφωνα με τη Σύμβαση των Ηνωμένων Εθνών κατά της διακίνησης ναρκωτικών και ψυχοτρόπων ουσιών.

Μορφή σύνθεσης μεθαμφεταμίνης Εφεδρίνη

Νομικό καθεστώς της εφεδρίνης

Το νομικό καθεστώς της εφεδρίνης είναι ένα πολύπλοκο μωσαϊκό που διαμορφώνεται από διαφορετικές δικαιοδοσίες και ανησυχίες σχετικά με το ενδεχόμενο κατάχρησής της. Η ταξινόμησή της ποικίλλει παγκοσμίως, αντανακλώντας την πολύπλευρη φύση αυτής της ένωσης.

Στη σφαίρα των φαρμακευτικών προϊόντων, η εφεδρίνη αναγνωρίζεται για τις θεραπευτικές της εφαρμογές και είναι συχνά διαθέσιμη για ιατρική χρήση υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Οι ρυθμιστικοί φορείς ενδέχεται να επιβάλλουν αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη συνταγογράφηση και τη χορήγησή της, διασφαλίζοντας την υπεύθυνη χρήση της σε κλινικές ρυθμίσεις. Ωστόσο, το νομικό τοπίο γίνεται πιο περίπλοκο όταν εξετάζεται η συμπερίληψη της εφεδρίνης σε μη συνταγογραφούμενα προϊόντα, ιδίως σε συμπληρώματα διατροφής.

Πολλές περιοχές, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, έχουν εφαρμόσει αυστηρούς κανονισμούς που διέπουν τα συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν εφεδρίνη. Λόγω των ανησυχιών για την ασφάλεια που σχετίζονται με την κατάχρησή της για την απώλεια βάρους και τη βελτίωση των αθλητικών επιδόσεων, αρκετές χώρες έχουν απαγορεύσει ή περιορίσει τη συμπερίληψη της εφεδρίνης σε αυτά τα συμπληρώματα. Ωστόσο, υπάρχουν εξαιρέσεις, ιδίως στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική, όπου αναγνωρίζονται και επιτρέπονται σκευάσματα που περιλαμβάνουν εφεδρίνη, όπως το má huáng.

Καναδάς: Η εφεδρίνη μπορεί να πωλείται για αναπνευστικούς σκοπούς σε δόσεις των 8 χιλιοστογραμμαρίων OTC.
Σουηδία: Η εφεδρίνη είναι φάρμακο που χορηγείται μόνο με ιατρική συνταγή.

Αποθήκευση

Φυλάσσετε αυτό το φάρμακο σε θερμοκρασία δωματίου, μεταξύ 59 και 77 °F (15 και 25 °C). Φυλάσσετε μακριά από θερμότητα, υγρασία και φως. Μην το φυλάσσετε στο μπάνιο. Φυλάσσετε την εφεδρίνη μακριά από παιδιά και μακριά από κατοικίδια ζώα.

Φαρμακολογία και τοξικολογία της εφεδρίνης

Τοξικοδυναμική
Η εφεδρίνη μπορεί να προκαλέσει διέγερση στους αδρενεργικούς υποδοχείς και νευρωνική απελευθέρωση νορεπινεφρίνης (Kelley 1998).

Φαρμακοδυναμική
Η εφεδρίνη έχει τόσο α- όσο και β-αδρενεργικές δραστηριότητες και τόσο άμεσες όσο και έμμεσες επιδράσεις στους υποδοχείς. Αυξάνει την αρτηριακή πίεση τόσο με την αύξηση της καρδιακής παροχής όσο και με την πρόκληση περιφερικής αγγειοσύσπασης (Shufman et al., 1994- Parfitt, 1999). Μπορεί να προκαλέσει βρογχοδιαστολή. Σε τοπική εφαρμογή προκαλεί διαστολή των μαθητών. Οι κύριες μεταβολικές επιδράσεις σε υπερδοσολογία είναι η υπεργλυκαιμία και η υποκαλιαιμία. Η εφεδρίνη είναι ένα αναπνευστικό διεγερτικό κεντρικής δράσης και μπορεί να αυξήσει την κινητική δραστηριότητα.

Τοξικότητα
Οι συγκεντρώσεις εφεδρίνης σε τρία θανατηφόρα περιστατικά ήταν 3,49, 7,85 και 20,5mg/L (Kelley 1998). Ωστόσο, έχει αναφερθεί επιβίωση σε επίπεδα 23 mg/L (Basalt και Cravey 1995).

Συµπέρασµα

Εν κατακλείδι, αυτή η διερεύνηση έχει εμβαθύνει στις περίπλοκες πτυχές της εφεδρίνης, από τις ιστορικές της ρίζες έως τη σύγχρονη σημασία της. Εξετάστηκαν η κρυσταλλική φύση της εφεδρίνης, οι μέθοδοι σύνθεσης, οι ποικίλες εφαρμογές και τα νομικά ζητήματα.