Θα ήθελα να παρουσιάσω στην προσοχή σας μια περίεργη ανάλυση των συνθέσεων αμφεταμίνης, η οποία δυστυχώς δεν έχει μεγάλη πρακτική εφαρμογή, ενώ όλα τα οφέλη εκφράζονται με ερευνητικό ενδιαφέρον. Οι αρχάριοι χημικοί μπορούν σαφώς να δουν την ποικιλία των παραλλαγών για τη σύνθεση της αμφεταμίνης. Ταυτόχρονα, οι πιο έμπειροι χημικοί μπορούν να υιοθετήσουν σύγχρονες επιλεκτικές συνθέσεις με χειραλγία ή ενζυμικές συνθέσεις, στηριζόμενοι σε τεράστιο αριθμό αναφορών σε πατέντες.
Το μόριο της αμφεταμίνης είναι μάλλον απλό και υπάρχουν πολυάριθμοι τρόποι για την παραγωγή του. Πολλοί ειδικοί της χημείας έχουν εφεύρει διαφορετικές προσεγγίσεις για τη σύνθεση από το 1900 έως σήμερα. Παλαιότερα, οι απλές συνθέσεις αμφεταμίνης ήταν συνηθισμένες σε υπόγεια και οικιακά εργαστήρια, και σήμερα επίσης. Οι πρόδρομες ουσίες για τέτοιες μεθόδους είναι ως επί το πλείστον το 1-φαινυλ-2-νιτροπροπένιο (P2NP) και η φαινυλακετόνη (P2P). Με τη χημεία από τότε που αναπτύχθηκε, οι τεχνικές έγιναν πιο εξελιγμένες, αρχικά για την παραγωγή της πιο ουσιαστικής δεξτροαμφεταμίνης, ενός μορίου στο οποίο η φαρμακολογική δράση είναι πιο ισχυρή. Εν ολίγοις, οι σύγχρονοι ενζυμικοί βιομετασχηματισμοί των πρόδρομων ουσιών παρουσιάζουν περισσότερο επιστημονικό παρά ρεαλιστικό ενδιαφέρον.
Το μόριο της αμφεταμίνης είναι μάλλον απλό και υπάρχουν πολυάριθμοι τρόποι για την παραγωγή του. Πολλοί ειδικοί της χημείας έχουν εφεύρει διαφορετικές προσεγγίσεις για τη σύνθεση από το 1900 έως σήμερα. Παλαιότερα, οι απλές συνθέσεις αμφεταμίνης ήταν συνηθισμένες σε υπόγεια και οικιακά εργαστήρια, και σήμερα επίσης. Οι πρόδρομες ουσίες για τέτοιες μεθόδους είναι ως επί το πλείστον το 1-φαινυλ-2-νιτροπροπένιο (P2NP) και η φαινυλακετόνη (P2P). Με τη χημεία από τότε που αναπτύχθηκε, οι τεχνικές έγιναν πιο εξελιγμένες, αρχικά για την παραγωγή της πιο ουσιαστικής δεξτροαμφεταμίνης, ενός μορίου στο οποίο η φαρμακολογική δράση είναι πιο ισχυρή. Εν ολίγοις, οι σύγχρονοι ενζυμικοί βιομετασχηματισμοί των πρόδρομων ουσιών παρουσιάζουν περισσότερο επιστημονικό παρά ρεαλιστικό ενδιαφέρον.
Τυπικός οργανικός μετασχηματισμός στις αρχές της δεκαετίας 1900-1950.
Η πρώιμη σύνθεση αμφεταμίνης που αφορούσε τη βιβλιογραφία του 1900 κυριαρχούνταν από κλασικούς οργανικούς μετασχηματισμούς (Σχήμα 5). Οι ακόλουθες αντιδράσεις, όπως η αντίδραση Friedel-Crafts [105,], η αντίδραση Ritter [102], η αντίδραση αναγωγικής αμινοποίησης Leuckart [106, 97, 76, 71], η αντίδραση αφυδάτωσης νιτρο-αλδόλης, που ονομάζεται επίσης αντίδραση Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] και οι αντιδράσεις αναδιάταξης που έγιναν γνωστές ως αναδιάταξη Hofmann [105, 116], αναδιάταξη Curtius [118, 110, 80], αναδιάταξη Schmidt [80], αναδιάταξη Lossen [118], αναδιάταξη Beckmann [111] και αναδιάταξη Wolff [109], ήταν αποτελεσματικοί δρόμοι για τη σύνθεση της αμφεταμίνης. Η ένωση χωρίς αμίνη, το α-μεθυλοβενζυλοξικό οξύ, κατασκευάστηκε με σχηματισμό δεσμού С-С μέσω ενός ενωτικού καρβανιόντος που συμπυκνώθηκε με ένα κατάλληλο αλκυλαλογονίδιο. Αυτές οι συμπυκνώσεις, που παραδοσιακά αναφέρονταν ως σύνθεση ακετοξικού εστέρα [105, 118] και σύνθεση μηλονικού εστέρα [91], άρχισαν αργότερα να αποκαλούνται ως περιπτώσεις συμπύκνωσης Claisen. Στην περίπτωση του φαινυλακετονιτριλίου (βενζυλνιτριλίου) [107], η οξύτητα των κεντρικών υδρογόνων του μεθυλενίου μεταξύ του νιτριλίου και του αρωματικού δακτυλίου, χρησιμοποιείται για την εξάλειψη και την παραγωγή καρβο-ανιόντων πριν από την αντίδραση αλκυλαλογονιδίου.
Οργανικός μετασχηματισμός στις αρχές της δεκαετίας 1950-1985.
Προχωρώντας πιο κάτω στο χρονοδιάγραμμα, από την εποχή που επικρατούσαν οι παραδοσιακοί οργανικοί μετασχηματισμοί (1900-1950), περνάμε σε μια περίοδο σύνθεσης αμφεταμινών που είδε εκτεταμένο ενδιαφέρον για αναγωγές διαλυμένων μετάλλων και πρώιμους χειρικούς σχηματισμούς. Σε αυτό το χρονικό διάστημα (1950-1985) αναδείχθηκαν οι καταλυτικές αναγωγές, οι αναγωγές διαλυμένων μετάλλων και οι αναγωγές υδριδίων μετάλλων με κατεύθυνση την αμφεταμίνη. Μέσα σε αυτή την περίοδο έγινε και το χειρικό συμπλήρωμα της αντίδρασης Friedel-Crafts για τη σύνθεση της αμφεταμίνης [55]. Η αμίνωση διπλού δεσμού βελτιώθηκε με τη χρήση του φωσφοραμιδικού διαιθυλεστέρα [58] και τη μερκουρίαση με ακετονιτρίλιο [69], οι οποίες οδηγούν στην αμφεταμίνη. Η σύνθεση χειραλικής αμφεταμίνης επιτεύχθηκε με αναγωγική αμίνωση με (R)-1-φαινυλαιθαναμίνη στη βάση Schiff της φαινυλο-2-προπανόνης, ακολουθούμενη από διαστεροϊσομερή διαχωρισμό [64]. Στη συνέχεια, δημοσιεύθηκαν δύο χειρικές συνθέσεις αμφεταμίνης ξεκινώντας από τη D-φαινυλαλανίνη [84a, 84b] (1977, 1978).
Περίληψη.
Οι συγγραφείς συνόψισαν τους συνθετικούς μετασχηματισμούς που δημοσιεύθηκαν κατά την περίοδο 1900-2009 όσο το δυνατόν πιο εύστοχα, με υπογράμμιση των ετών 1985-2009. Το πλήρες γραφικό προδρόμων/αναφορών στον οδοντωτό τροχό της αμφεταμίνης απεικονίζεται στο Σχήμα 6 και δημιουργήθηκε για τον εγκληματολόγο επιστήμονα ως πλήρης χάρτης των τρόπων και της βιβλιογραφίας της αμφεταμίνης. Αυτές οι επιμέρους αντιδράσεις αναλύονται, επεκτείνονται και απεικονίζονται με πρόσθετη ονοματολογία στο συμπληρωματικό υλικό.
Εξέταση των μη χειρωνικών συνθέσεων αμφεταμίνης 1985-2009.
Οι μη χειρικές συνθέσεις αμφεταμίνης (Σχήμα 3, διαδρομές 3A-N) είτε εμφανίστηκαν στη βιβλιογραφία, 1985-2009. Αυτοί οι τύποι παρουσιάζονται στο Σχήμα 3 και αντιπροσωπεύουν 25 μεμονωμένες αναφορές. Όσον αφορά τις χειρικές διαδρομές που περιγράφονται ανωτέρω, η χημεία τύπου αντίδρασης Mitsunobu έχει λειτουργήσει με 3 διαφορετικούς μη χειρικούς τρόπους, καθένας από τους οποίους ξεκινά από ρακεμική 1-φαινυλοπροπαν-2-όλη [13, 17, 28- διαδρομή 3A και 3D]. Οι αχειρικές αναγωγές του νιτροστυρενίου σε αμφεταμίνη ήταν οι πιο περιζήτητες μέθοδοι κατά την περίοδο αυτή [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56- διαδρομή 3Β]. Αυτές οι αναφορές είναι οι πρώτες κατά τη διάρκεια της δημιουργίας φαρμακευτικών αναλόγων / έρευνας. Οι οργανομεταλλικές αντιδράσεις (αλκυλίωση Grignard ή λιθίου) χρησιμοποιήθηκαν σε μια ποικιλία αντιδράσεων αλκυλίωσης προς αμφεταμίνη [15, 31, 52- διαδρομή 3C, 3G και 3N]. Οι μέθοδοι αυτές περιλαμβάνουν το άνοιγμα δακτυλίου Grignard μιας φωσφορυλιωμένης αζιριδίνης (πυρηνόφιλο άνοιγμα δακτυλίου Ν-φωσφορυλιωμένων αζιριδινών) [31- διαδρομή 3G], αντίδραση με οξίμη με έλλειψη ηλεκτρονίων (ηλεκτρόφιλη αμίνωση αντιδραστηρίου Grignard) [15- διαδρομή 3C] και αντίδραση αλκυλίωσης λιθίου ισοδύναμου α-αμινοκαρβανιόντος [52- διαδρομή 3N]. Μια καταλυόμενη από βάση αντίδραση υδροαμίνωσης επηρεάζει την αμίνωση αλλυλοβενζολίου [27- διαδρομή 3E]. Αυτή η αντίδραση είναι συγγενής ως προς την πρόδρομη ουσία και το προϊόν, ωστόσο έχει διαφορετικό μηχανισμό από την φωσφοραμιδωμερκατάσταση- απομερκατάσταση του αλλυλβενζολίου σε αμφεταμίνη το 1982 [58- διαδρομή 6U]. Μια εμπορικά διαθέσιμη α-αμινοδιφαινυλομεθανική αμίνωση, η οποία λειτουργεί ως ισοδύναμο αμμωνίας, χρησιμοποιήθηκε για την υδροαμίνωση της 1-φαινυλο-1-προπίνης προς αμφεταμίνη [26- διαδρομή 3F]. Αρκετές αναφορές προέκυψαν στη βιβλιογραφία για την αναγωγική αμίνωση του P2P σε αμφεταμίνη [32, 22, 40- διαδρομή 3H]. Η τυπική σύνθεση μηλονικού εστέρα χρησιμοποιήθηκε για την παρασκευή 2-μεθυλ-3-φαινυλο-προπανοϊκού οξέος [37, διαδρομή 3I], το οποίο στη συνέχεια μετατράπηκε σε αμφεταμίνη μέσω αναδιάταξης/υδρόλυσης Curtius [37]. Μια αντίστοιχη αντίδραση, αυτή της συμπύκνωσης Claisen/Dieckmann, χρησιμοποιώντας ένα ανάλογο βενζυλνιτριλίου χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία ενός συμπληρώματος P2P [45, διαδρομή 3K]. Αυτό το ανάλογο μετατράπηκε σε οξίμη, ακολουθούμενη από αναγωγή και αποθείωση με νάτριο/αιθανόλη σε αμφεταμίνη [45- διαδρομή 3K]. Επιπλέον, το Ο-μεθοξυ-οξίμ του P2P αναχθεί με Red-Al® για να παραχθεί αμφεταμίνη με μικρή απόδοση [48- διαδρομή 3Μ].
Συζήτηση του Enzymatic, Photo-induced and Chemical Manipulation of Amphetamine Isomers: 1985-2009.
Αυξήθηκε το ενδιαφέρον για τους βιομετασχηματισμούς, αποδείξεις ιδεών και αιτήσεις για διπλώματα ευρεσιτεχνίας από το 1985-2009. Στο Σχήμα 4 απεικονίζονται τα αποσπάσματα στο πλαίσιο αυτού του θέματος σχετικά με τα ισομερή της αμφεταμίνης. Τόσο η φαινυλ-2-προπανόνη [14, 43- διαδρομή 4Α] όσο και το νιτροστυρένιο, (Ε)-1-(2-νιτροπροπ-1-ενυλ)βενζόλιο [39,48- διαδρομή 4Γ] έχουν χρησιμοποιηθεί ως αφετηρία για την ενζυμική σύνθεση της αμφεταμίνης. Διαφορετικά, έχουν ανακοινωθεί ή κατοχυρωθεί με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας βιομετασχηματισμοί ρακεμικής αμφεταμίνης που οδηγούν στον αποκλεισμό ή στην ενίσχυση ενός ισομερούς (ενισχυμένο ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43- διαδρομή 4B]. Αντιστρόφως, μια αναφορά [2; διαδρομή 4D] περιγράφει τη φωτοχημικά επαγόμενη-ριζική διαμεσολάβηση ρακεμοποίησης του ενός ισομερούς αμφεταμίνης στο ρακεμικό μείγμα. Τυπικές μέθοδοι χειρικού διαχωρισμού με βάση χειρικά οργανικά άλατα έχουν παρουσιαστεί στο χρονικό διάστημα 1900-2009, με τη χρήση του D-(-)-ταρταρικού οξέος [30, 47, 38, 71, 81α, 88, 90, 108], του βενζοϋλο-d-ταρταρικού οξέος [38], του δι-p-τολουοϋλο-d-ταρταρικού οξέος [38], του (S)-2-ναφθυλογλυκολικού οξέος [66], των α-αμινοξέων [78] και του οπτικού-10-καμφοσουλφονυλοχλωριδίου [37].
Συζήτηση για τις στερεοεκλεκτικές συνθέσεις αμφεταμίνης 1985-2009.
Οι εικονογραφημένες διαδρομές 2A-2Q στο Σχήμα 2, παρουσιάζουν την πληθώρα στερεοεκλεκτικών προσεγγίσεων της αμφεταμίνης που δημοσιεύθηκαν την περίοδο 1985-2009. Έχουμε ταξινομήσει τις αναφορές με αντίστροφη χρονολογική σειρά - δεξιόστροφα [#] εντός αυτού του εικονογραφημένου τροχού διαδρομών αντίδρασης. Για την έναρξη της συζήτησής μας, θεωρούμε τη βάση Schiff (1-φαινυλοπροπαν-2-ιμίνη, διαδρομή 2Α) ως χειρική προσέγγιση της αμφεταμίνης [1, 36, 51, 54]. Η προσέγγιση αυτή διευκολύνθηκε από την ενίσχυση χειρόμορφων οργανομεταλλικών ligands με μέταλλα μετάπτωσης με σκοπό την επίτευξη χειρόμορφων καταλυτικών αναγωγών [1, 36, 51, 54, διαδρομή 2A]. Κατά παρόμοιο τρόπο, η αναγωγή των νιτροστυρενίων [(Ε)-(2-νιτροπροπ-1-ενυλ)βενζολίου] έχει επιτευχθεί στερεοεκλεκτικά με τη βοήθεια χειρόμορφων οργανομεταλλικών ligands με ρουθήνιο και ρόδιο [18, 20, 41, διαδρομή 2F]. Μια τελείως διαφορετική προσέγγιση ακολουθήθηκε από τους Talluri, S. et al. [διαδρομές 2B-E], όπου ξεκίνησαν τη διαδρομή της αμφεταμίνης από την 1-φαινυλοπροπανάλη [5, διαδρομή 2E].
Ξεκινώντας με αυτή την εκτεταμένη αλδεΰδη ενός άνθρακα αντί της κλασικής 2-φαινυλακεταλδεΰδης [17, 49- διαδρομή 2K] ή της βενζαλδεΰδης [47, 80, 89, 92, 95, 110- διαδρομή 5Z, επίσης σιωπηρά στις 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114- διαδρομή 5A] πρόδρομη ουσία, οι εν λόγω χημικοί προχώρησαν σε χειρική οξυαλκυλίωση με νιτροζοβενζόλιο προς (R)-3-φαινυλοπροπαν-1,2-διόλη [5, διαδρομή 2C-2D]. Το κλείσιμο του δακτυλίου με τη βοήθεια χλωριούχου τοσίλιου οδήγησε στο εποξείδιο, 2-βενζυλοξυράνιο [5, διαδρομή 2B]. Το αναγωγικό άνοιγμα του δακτυλίου του εποξειδίου παρήγαγε την αλκοόλη, (S)-1-φαινυλοπροπαν-2-όλη [βλέπε δομή στη διαδρομή 2I]. Στη συνέχεια ακολούθησε η ανταλλαγή του αλκοολικού τμήματος με αζίδιο. Το τελευταίο στάδιο ήταν η καταλυτική αναγωγή (PtO2) σε αμφεταμίνη [5]. Αν και πρόκειται για μια χρονοβόρα διαδικασία για την αμφεταμίνη, η πιθανή σημασία της για τους εγκληματολόγους χημικούς διευθετείται στο γεγονός ότι κάθε ενδιάμεσο προϊόν αποτελεί δυνητική πρόδρομη ουσία εκκίνησης για τη σύνθεση μιας χειρικής αμφεταμίνης. Στενά συνδεδεμένες με την ανταλλαγή αλκοόλης-αζιδίου στην προηγούμενη διαδρομή είναι οι παραλλαγές που επιτυγχάνονται με ανταλλαγές τύπου αντίδρασης Mitusnobu από (R)-1-φαινυλοπροπαν-2-όλη σε (S)-1-φαινυλοπροπαν-2-NX, όπου η αντιστροφή της διαμόρφωσης είναι πλήρης προς το συμπλήρωμα της αμίνης [8, 14, 19, 5, 34- διαδρομή 2I και διαδρομή 2P]. Χειρικές πρόδρομες ουσίες όπως η φαινυλοπροπανολαμίνη [11, 23, 29, 40, 53- διαδρομή 2Η] και η φαινυλαλανίνη [33, 25, 6, 9, 44- διαδρομή 2Ο και διαδρομή 2Ζ] αποτέλεσαν εύκολο στόχο για πρόδρομες ουσίες για τη στερεοεκλεκτική σύνθεση αμφεταμίνης. Οι τρόποι από τη φαινυλαλανίνη είναι ποικιλίες του αρχικού άρθρου του J.W. Wilson από το 1977 [84- διαδρομή 6BB] με τη χρήση άλλων αντιδραστηρίων για την αναγωγή του καρβοξυλικού οξέος, την ανταλλαγή αλκοόλης με αλογονίδιο, την αναγωγή του αλκυλαλογονιδίου και την αποπροστασία BOC. Στην περίπτωση εφαρμογής της φαινυλοπροπανολαμίνης ως πρόδρομης ουσίας, η παλαιότερη βιβλιογραφία [40,53, διαδρομή 6P] χρησιμοποιεί το ενδιάμεσο προϊόν χλωρο- ψευδο-νορεφεδρίνη, όπως συνήθως παρατηρείται στα υπόγεια εργαστήρια, ωστόσο, τα πιο πρόσφατα δεδομένα [11, 23, διαδρομή 6P] κάνουν χρήση του οξικού ανυδρίτη για την απόδοση του εστέρα για την καταλυτική αναγωγική απομάκρυνση της ομάδας ΟΗ προς αμφεταμίνη. Ο δημιουργικός χειρικός σκελετός έχει χρησιμοποιηθεί για την εισαγωγή στερεοεκλεκτικότητας νωρίς στη σύνθεση της αμφεταμίνης [17, 49, 21, διαδρομές 2M, 2N και 2K]. Αυτές οι χαρακτηριστικές προσεγγίσεις ξεκινούν με τις αχειρικές, εκτός καταλόγου πρόδρομες ουσίες, βενζυλοβρωμίδιο [21, διαδρομή 1N] ή 2-φαινυλακεταλδεΰδη [17, 49, διαδρομή 2K]. Η στερεοεκλεκτικότητα εισάγεται και ελέγχεται με απλούστερους εμπορικά διαθέσιμους χειρικούς διευθυντές. Η στερεοεκλεκτικότητα καθιερώνεται και ελέγχεται από απλούστερες εμπορικά διαθέσιμες χειρικές ουσίες. Αξιοσημείωτο είναι ότι η αναδιάταξη Hofmann, η οποία διατηρεί τη στερεοεκλεκτικότητα, χρησιμοποιήθηκε στο τέλος της διαδρομής 2Μ [21] με τη σύγχρονη χρησιμοποίηση υπερβαρούς ιωδίου [21]. Διαφορετική παλαιότερη - "κλασσική σύνθεση" ενίσχυση σκιαγραφήθηκε στην αλκυλίωση Friedel-Crafts του βενζολίου με τη χρήση χειρικού (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoyl chloride [55, διαδρομή 2Q].
Ξεκινώντας με αυτή την εκτεταμένη αλδεΰδη ενός άνθρακα αντί της κλασικής 2-φαινυλακεταλδεΰδης [17, 49- διαδρομή 2K] ή της βενζαλδεΰδης [47, 80, 89, 92, 95, 110- διαδρομή 5Z, επίσης σιωπηρά στις 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114- διαδρομή 5A] πρόδρομη ουσία, οι εν λόγω χημικοί προχώρησαν σε χειρική οξυαλκυλίωση με νιτροζοβενζόλιο προς (R)-3-φαινυλοπροπαν-1,2-διόλη [5, διαδρομή 2C-2D]. Το κλείσιμο του δακτυλίου με τη βοήθεια χλωριούχου τοσίλιου οδήγησε στο εποξείδιο, 2-βενζυλοξυράνιο [5, διαδρομή 2B]. Το αναγωγικό άνοιγμα του δακτυλίου του εποξειδίου παρήγαγε την αλκοόλη, (S)-1-φαινυλοπροπαν-2-όλη [βλέπε δομή στη διαδρομή 2I]. Στη συνέχεια ακολούθησε η ανταλλαγή του αλκοολικού τμήματος με αζίδιο. Το τελευταίο στάδιο ήταν η καταλυτική αναγωγή (PtO2) σε αμφεταμίνη [5]. Αν και πρόκειται για μια χρονοβόρα διαδικασία για την αμφεταμίνη, η πιθανή σημασία της για τους εγκληματολόγους χημικούς διευθετείται στο γεγονός ότι κάθε ενδιάμεσο προϊόν αποτελεί δυνητική πρόδρομη ουσία εκκίνησης για τη σύνθεση μιας χειρικής αμφεταμίνης. Στενά συνδεδεμένες με την ανταλλαγή αλκοόλης-αζιδίου στην προηγούμενη διαδρομή είναι οι παραλλαγές που επιτυγχάνονται με ανταλλαγές τύπου αντίδρασης Mitusnobu από (R)-1-φαινυλοπροπαν-2-όλη σε (S)-1-φαινυλοπροπαν-2-NX, όπου η αντιστροφή της διαμόρφωσης είναι πλήρης προς το συμπλήρωμα της αμίνης [8, 14, 19, 5, 34- διαδρομή 2I και διαδρομή 2P]. Χειρικές πρόδρομες ουσίες όπως η φαινυλοπροπανολαμίνη [11, 23, 29, 40, 53- διαδρομή 2Η] και η φαινυλαλανίνη [33, 25, 6, 9, 44- διαδρομή 2Ο και διαδρομή 2Ζ] αποτέλεσαν εύκολο στόχο για πρόδρομες ουσίες για τη στερεοεκλεκτική σύνθεση αμφεταμίνης. Οι τρόποι από τη φαινυλαλανίνη είναι ποικιλίες του αρχικού άρθρου του J.W. Wilson από το 1977 [84- διαδρομή 6BB] με τη χρήση άλλων αντιδραστηρίων για την αναγωγή του καρβοξυλικού οξέος, την ανταλλαγή αλκοόλης με αλογονίδιο, την αναγωγή του αλκυλαλογονιδίου και την αποπροστασία BOC. Στην περίπτωση εφαρμογής της φαινυλοπροπανολαμίνης ως πρόδρομης ουσίας, η παλαιότερη βιβλιογραφία [40,53, διαδρομή 6P] χρησιμοποιεί το ενδιάμεσο προϊόν χλωρο- ψευδο-νορεφεδρίνη, όπως συνήθως παρατηρείται στα υπόγεια εργαστήρια, ωστόσο, τα πιο πρόσφατα δεδομένα [11, 23, διαδρομή 6P] κάνουν χρήση του οξικού ανυδρίτη για την απόδοση του εστέρα για την καταλυτική αναγωγική απομάκρυνση της ομάδας ΟΗ προς αμφεταμίνη. Ο δημιουργικός χειρικός σκελετός έχει χρησιμοποιηθεί για την εισαγωγή στερεοεκλεκτικότητας νωρίς στη σύνθεση της αμφεταμίνης [17, 49, 21, διαδρομές 2M, 2N και 2K]. Αυτές οι χαρακτηριστικές προσεγγίσεις ξεκινούν με τις αχειρικές, εκτός καταλόγου πρόδρομες ουσίες, βενζυλοβρωμίδιο [21, διαδρομή 1N] ή 2-φαινυλακεταλδεΰδη [17, 49, διαδρομή 2K]. Η στερεοεκλεκτικότητα εισάγεται και ελέγχεται με απλούστερους εμπορικά διαθέσιμους χειρικούς διευθυντές. Η στερεοεκλεκτικότητα καθιερώνεται και ελέγχεται από απλούστερες εμπορικά διαθέσιμες χειρικές ουσίες. Αξιοσημείωτο είναι ότι η αναδιάταξη Hofmann, η οποία διατηρεί τη στερεοεκλεκτικότητα, χρησιμοποιήθηκε στο τέλος της διαδρομής 2Μ [21] με τη σύγχρονη χρησιμοποίηση υπερβαρούς ιωδίου [21]. Διαφορετική παλαιότερη - "κλασσική σύνθεση" ενίσχυση σκιαγραφήθηκε στην αλκυλίωση Friedel-Crafts του βενζολίου με τη χρήση χειρικού (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoyl chloride [55, διαδρομή 2Q].
ΛΉΨΗ ΠΗΓΉΣ
Last edited by a moderator: