Η κάνναβη είναι γνωστή στην ανθρωπότητα για περισσότερα από 4 χιλιάδες χρόνια και χρησιμοποιείται για ιατρικούς και ψυχαγωγικούς σκοπούς. Το πρώτο κανναβινοειδές - η κανναβιδιόλη - ανακαλύφθηκε στα τέλη του ΧΙΧ αιώνα, ενώ στα τέλη του ΧΧ αιώνα ανακαλύφθηκαν οι υποδοχείς κανναβινοειδών (CB1 και CB2) και διαμορφώθηκε η έννοια του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος. Σήμερα, δύο συνθετικά φάρμακα - η δροναβινόλη και η ναβινόλη - είναι εγκεκριμένα για ιατρική χρήση. Η μαριχουάνα νομιμοποιείται σταδιακά σε διάφορα μέρη του κόσμου. Οι ερευνητές μαθαίνουν ότι τα ενδοκανναβινοειδή και οι υποδοχείς τους εμπλέκονται σχεδόν σε κάθε φυσιολογική και παθολογική διαδικασία. Ήταν αυτή η πανταχού παρούσα παρουσία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, του συστήματος που σχεδόν έβαλε τέλος στη χρήση των ανταγωνιστών του σε ασθενείς με παχυσαρκία. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) του ανθρώπινου οργανισμού σε απλουστευμένη μορφή αποτελείται από ενδοκανναβινοειδή, ένζυμα για τη σύνθεση και τη διάσπασή τους, υποδοχείς CB1 και CB2.
Τα ενδοκανναβινοειδή είναι παράγωγα πολυακόρεστων λιπαρών οξέων που σχηματίζονται στο κύτταρο "κατά παραγγελία" από τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης και δρουν αυτοκρινώς ή παρακρινώς στους ενδοκανναβινοειδείς υποδοχείς. Τα πιο ερευνημένα κανναβινοειδή είναι η ανδαμίδη (Ν-αιθανολαμίδη του αραχιδονικού οξέος, AEA), ο γλυκερινικός αιθέρας του αραχιδονικού οξέος ή η 2-αραχιδινογλυκερόλη (2-AG). Η ανανδαμίδη σχηματίζεται από την Ν-ακυλοφωσφατιδυλολαμίνη (NAPE) μέσω της Ν-ακετυλοτρανσφεράσης και της NAPE-PLD. Τα ένζυμα αυτά βρίσκονται στο γαστρεντερικό σύστημα και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η 2-AG παράγεται κατά την υδρόλυση της διακυλογλυκερόλης από τις DAG-λιπάσες άλφα και βήτα. Υπάρχουν και άλλοι τρόποι παραγωγής της ανδαμίδης και της 2-AG.
Οι κύριοι υποδοχείς του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος είναι οι CB1 και CB2, οι οποίοι δεσμεύονται όχι μόνο από τα ενδοκανναβινοειδή αλλά και από τα φυτοκανναβινοειδή (Δ9-τετραϋδροκανναβιόλη - το κύριο συστατικό της μαριχουάνας και της κανναβιδιόλης) και τα συνθετικά κανναβινοειδή(ναμπιλόν). Ωστόσο, τα κανναβινοειδή δρουν και σε άλλους υποδοχείς:
1.CB1R: βρίσκονται στον εγκέφαλο, είναι υπεύθυνοι για την αντινοσηπτική δράση, τη γνωστική λειτουργία και τις διαταραχές της μνήμης. Πρόκειται κυρίως για προσυναπτικούς υποδοχείς στις ακόλουθες δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος: οσφρητικός βολβός, εγκεφαλικός φλοιός, υποθάλαμος, ιππόκαμπος, ραβδωτό σώμα, παρεγκεφαλίδα. Βρίσκονται επίσης σε μετασυναπτικές μεμβράνες, στα αστροκύτταρα. Σε πολύ μικρότερες ποσότητες, βρίσκονται στον καρδιακό μυ, στα αιμοφόρα αγγεία, στο γαστρεντερικό σωλήνα, στα αναπαραγωγικά όργανα, στους μύες, στα οστά και στο δέρμα. Οι CB1R συνδέονται με το Gi και, μέσω του καταρράκτη PKA, μειώνουν την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών και μειώνουν τη δραστηριότητα της οδού MAPK. Ορισμένοι CB1R συνδέονται με κανάλια Ca2+ και κανάλια Kir ή διεγείρουν τη NOS.
2.CB2: βρίσκονται κυρίως σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και αιμοποιητικά κύτταρα, καθώς και σε κύτταρα περιφερικών ιστών: ήπαρ, ενδοκρινικό τμήμα του παγκρέατος, οστά, νευρώνες και μικρογλοία. Μία από τις λειτουργίες τους είναι η καταστολή της απελευθέρωσης των κυτταροκινών.
3. Υποδοχέας καψαϊκίνης TRPV1: φέρεται από πρωτογενείς προσαγωγούς και περιαγγειακούς νευρώνες. Επιδράσεις: τοπική αγγειοδιαστολή, προφλεγμονώδης δράση, καρδιοπροστατευτική και αντιυπερτασική δράση. Ρυθμίζει την απελευθέρωση της ουσίας P και του πεπτιδίου της γονιδιακής καλσιτονίνης (CGRP).
4. PPARs, υποδοχέας συνδεδεμένος με G-πρωτεΐνη 55 (GPR55), υποδοχείς νικοτίνης, υποδοχείς 5-HT3 και A2A αδενοσίνης.
Τα ενδοκανναβινοειδή δρουν αλλοστερικά στους υποδοχείς 5-HT2, 5-HT3, τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, τους μουσκαρινικούς υποδοχείς M1 και M4 και τους γλουταμινικούς υποδοχείς AMPA GLUA1 και GLUA3. Η πρόσδεση στους παραπάνω υποδοχείς μεσολαβεί για τις επιδράσεις των ενδοκανναβινοειδών: αναλγητικές, αντισπασμωδικές, ανοσοκατασταλτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιαλλεργικές, κατασταλτικές, νορμοκινητικές, ορεξιογόνες, αντιεμετικές, μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης, βρογχοδιαστολή, νευροπροστατευτικές, αντικαρκινικές, αντιοξειδωτικές, ταχυκαρδία και ξηροστομία. Η αποικοδόμηση της ανδαμίδης και της 2-AG γίνεται μέσω της επαναπρόσληψης των ενδοκανναβινοειδών από το κύτταρο και της υδρόλυσης τους από ένζυμα: ανδαμίδη - υδρολάση των αμιδίων λιπαρών οξέων, 2-AG - μονοακυλογλυκερόλη - λιπάση. Η 2-AG μπορεί επίσης να οξειδωθεί από την κυκλοοξυγενάση-2 για να σχηματίσει βιολογικά ενεργούς εστέρες γλυκερόλης των προσταγλανδινών.
Η υπερενεργοποίηση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος μπορεί να αποτελεί συνδετικό κρίκο μεταξύ της παχυσαρκίας και των συναφών ασθενειών. Η υπερενεργοποίηση του ECS εντοπίζεται τόσο στον υποθάλαμο όσο και στους περιφερικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος και του λιπώδους ιστού. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, τα ενδοκανναβινοειδή επιτελούν τη λειτουργία των οπισθοδρομικών νευροτροποποιητών, η οποία περιλαμβάνει την αναστολή της απελευθέρωσης των διεγερτικών και ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών του μέσω προσυναπτικών υποδοχέων CB1. Έτσι, διαμορφώνουν τη νευρωνική δραστηριότητα, μεταξύ άλλων στα τμήματα του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου: τον υποθάλαμο, το εγκεφαλικό στέλεχος, το φλοιώδες-λημνιακό σύστημα - τον πυρήνα accumbens (NAc) και την κοιλιακή τμηματική περιοχή (VTA).
Έχει αποδειχθεί ότι η ορεξιογόνος ή ανορεξιογόνος δράση των ενδοκανναβινοειδών εξαρτάται από τις ιδιότητες του νευρώνα στον οποίο βρίσκονται οι προσυναπτικοί υποδοχείς CB1. Ωστόσο, η ορεξιογόνος επίδραση των αγωνιστών των υποδοχέων CB1 στο σώμα συνολικά υποδεικνύει μια κυρίαρχη αναστολή των γλουταματεργικών συνάψεων. Τα ενδοκανναβινοειδή ενημερώνουν για στιγμιαίες αλλαγές στο ενεργειακό ισοζύγιο, καθώς συντίθενται "κατά παραγγελία". Η συγκέντρωσή τους στις δομές του εγκεφάλου αυξάνεται κατά τη διάρκεια της νηστείας και μειώνεται όταν ικανοποιείται η ανάγκη για τροφή. Η άμεση έγχυση AEA και 2-AG στον υποθάλαμο ή στο NAc αρουραίων αυξάνει την κατανάλωση τροφής και διαλύματος σακχαρόζης μέσω του εξαρτώμενου από τον CB1R μηχανισμού. Επίσης, το σύστημα κανναβινοειδών ρυθμίζει την όρεξη κατά μήκος της οδού της λεκτίνης στον υποθάλαμο. Η λεπτίνη μειώνει την πρόσληψη τροφής αυξάνοντας την απελευθέρωση νευροπεπτιδίων που μειώνουν την όρεξη και καταστέλλοντας την απελευθέρωση παραγόντων που διεγείρουν την πείνα. Η μείωση των επιπέδων της λεπτίνης συμπίπτει με την αύξηση των επιπέδων των ενδοκανναβινοειδών στον υποθάλαμο. Η λεπτίνη καταστέλλει τη σύνθεση των ενδοκανναβινοειδών, μειώνοντας το ενδοκυτταρικό ασβέστιο και καταστέλλει την εξαρτώμενη από το CB 1 ενεργοποίηση των νευρώνων που εκφράζουν την ορμόνη που συγκεντρώνει τη μελανίνη στον πλευρικό υποθάλαμο. Ωστόσο, η επίδραση της λεπτίνης εκδηλώνεται μόνο όταν ενεργοποιείται το ECS, διαφορετικά (όταν το γονίδιο του υποδοχέα CB1 είναι νοκ άουτ) η λεπτίνη δεν μειώνει την όρεξη στα ποντίκια.
Υπάρχει ανταγωνισμός μεταξύ λεπτίνης και γλυκοκορτικοειδών όσον αφορά τη ρύθμιση της σύνθεσης ενδοκανναβινοειδών στον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN). Τα γλυκοκορτικοειδή πυροδοτούν τη μεσολαβούμενη από ενδοκανναβινοειδή ταχεία αναστολή της συναπτικής διέγερσης στον PVN μέσω του μεμβρανικού υποδοχέα, γεγονός που επιτρέπει τη γρήγορη μείωση της έκκρισης των υποθαλαμικών ορμονών. Η λεπτίνη εμποδίζει τη σύνθεση των ενδοκανναβινοειδών, η οποία ενεργοποιείται από τα γλυκοκορτικοειδή. Το ECS και η γκρελίνη ρυθμίζουν από κοινού το ενεργειακό ισοζύγιο. Η δράση της γκρελίνης απαιτεί την εμφάνιση της AMPK στο PVN, η οποία προκαλείται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1. Η ΑΕΑ διεγείρει τη σύνθεση και την έκκριση της γκρελίνης στο στομάχι του αρουραίου. Σε άτομα με φυσιολογικό βάρος η κατανάλωση φαγητού για ευχαρίστηση συνδέεται με αυξημένα επίπεδα γκρελίνης και 2-AG.
Τα κανναβινοειδή ενισχύουν το αίσθημα ευχαρίστησης από το φαγητό αυξάνοντας την απελευθέρωση της ντοπαμίνης στο NAc. Είναι πιθανό, ότι η ενεργοποίηση των ντοπαμινεργικών νευρώνων του VTA διαμεσολαβείται από τη δράση των ενδοκανναβινοειδών στους υποδοχείς CB1 στις γλουταμινεργικές απολήξεις, οι οποίες αναστέλλουν τους GABAεργικούς νευρώνες που εκφράζονται από το NAc στο VTA και έτσι απορυθμίζουν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στο VTA. Οι γευστικές αισθήσεις υποβάλλονται σε επεξεργασία στον παραβραχιόνιο πυρήνα (PBN) και στον nucleus tractus solitarii (NTS), όπου ενσωματώνονται με σήματα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι επεξεργασμένες πληροφορίες καθορίζουν την ποσότητα της τροφής που καταναλώνεται και τα διαστήματα μεταξύ των γευμάτων. Διεγείροντας τους υποδοχείς CB1 στον PBN, τα ενδοκανναβινοειδή αυξάνουν την κατανάλωση εύγευστης τροφής.
Η αύξηση της κατανάλωσης τροφής επιτυγχάνεται με την αύξηση της συγκέντρωσης των ενδοκανναβινοειδών, την ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 στις αξονικές απολήξεις του οσφρητικού φλοιού και την αναστολή των κοκκωδών κυττάρων στον οσφρητικό βολβό, γεγονός που αυξάνει την ευαισθησία στις ευχάριστες οσμές. Οι ενδοκανναβινοειδείς υποδοχείς συγκεντρώνουν τους υποδοχείς γλυκού στις θηλές της γλώσσας και ενισχύουν την απόλαυση των γλυκών τροφών. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η επίδραση των ενδοκανναβινοειδών στη γεύση και την όσφρηση παίζει ρόλο στην παθογένεια της παχυσαρκίας. Η ανοδική ρύθμιση των υποδοχέων CB1 παρατηρείται επίσης στην παθογένεια της παχυσαρκίας. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποντίκια που καταστρέφουν τους υποδοχείς CB1 είναι ανθεκτικά στη διατροφική παχυσαρκία. Έχουν αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, αυξημένη οξείδωση λιπιδίων και θερμογένεση- αυξημένα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών στο πλάσμα και στο σάλιο. Τα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών στο πλάσμα έχουν αποδειχθεί αυξημένα σε ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2 και συσχετίζονται με το βαθμό αντίστασης στην ινσουλίνη, το δείκτη μάζας σώματος, την περιφέρεια μέσης και τη μάζα σπλαχνικού λίπους. Προτείνεται η χρήση αυτών των τιμών ως δεικτών της κατανομής του λευκού λίπους και της αντίστασης στην ινσουλίνη για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Ωστόσο, η κλινική εφαρμογή απέχει ακόμη πολύ: οι μέθοδοι για την απομόνωση και τη μέτρηση της συγκέντρωσης των ενδοκανναβινοειδών δεν έχουν τυποποιηθεί- δεν έχουν καθοριστεί τα επίπεδα αναφοράς και η συσχέτιση της ηλικίας, του φύλου και των παρόντων ασθενειών με τις τιμές τους.
Η υπερενεργοποίηση του κανναβινοειδούς συστήματος αντανακλάται στη μεταβολή του ενεργειακού μεταβολισμού σε διάφορα όργανα:
1. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 σε απομονωμένα λιποκύτταρα ποντικού οδηγεί σε διέγερση της συνθάσης των λιπαρών οξέων και της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και αναστολή της AMPK. Η έκφραση των γονιδίων διαφοροποίησης των λιποκυττάρων (PPAR) αυξάνεται, η μιτοχονδριακή βιογένεση διαταράσσεται,
2. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 στα ηπατοκύτταρα οδηγεί σε μείωση της φωσφορυλίωσης της AMPK και της δραστηριότητάς της. Η έκφραση της ακετυλο-CoA-καρβοξυλάσης-1 (ACC1) και της συνθάσης των λιπαρών οξέων (FAS) αυξάνεται, η de novo σύνθεση λιπαρών οξέων αυξάνεται και αναπτύσσεται ηπατική στεάτωση. Εμφανίζεται ανοδική ρύθμιση της ανασταλτικής φωσφορυλίωσης του υποστρώματος του υποδοχέα της ινσουλίνης (IRS) και ανασταλτική αποφωσφορυλίωση της ενεργοποιημένης από την ινσουλίνη πρωτεϊνικής κινάσης Β (PKB), ακολουθούμενη από την ενεργοποίηση του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου. Έχει αποδειχθεί ότι ο υποδοχέας CB2 εμπλέκεται στην παθογένεια της ηπατικής στεάτωσης,
3. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 στους σκελετικούς μύες καταστέλλει την οξείδωση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων και τη μιτοχονδριακή βιογένεση, μειώνει τη βασική και την ινσουλινοεξαρτώμενη μεταφορά γλυκόζης, μειώνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη μέσω των μονοπατιών PI3-κινάσης/PKB και Raf-MEK1/2-ERK1/2, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αντίσταση στην ινσουλίνη,
4. Η ενεργοποίηση του CB1R στα β-κύτταρα του παγκρέατος επιστρατεύει τις κινάσες εστιακής προσκόλλησης (FAK). Η δράση της προκαλεί την αναδόμηση του κυτταροσκελετού- συμβαίνει εξωκυττάρωση κυστιδίων με ινσουλίνη, πυροδοτεί την απόπτωση των β-κυττάρων και προάγει τη διήθηση των νησιδίων από μακροφάγα και τη φλεγμονή, οδηγώντας σε διαβήτη τύπου 2.
Θεραπεία της μεταβολικής διαταραχής και της παχυσαρκίας με μείωση του τόνου του κανναβινοειδούς συστήματος.
Για τη μείωση της δραστηριότητας του ECS σε παχύσαρκους ασθενείς, προτείνονται οι ανταγωνιστές του ECS και οι τροποποιήσεις του τρόπου ζωής:
1. Μη εκλεκτικοί αναστολείς του υποδοχέα CB1,
2. Εκλεκτικοί αναστολείς των περιφερικών υποδοχέων CB1 ("ένωση 2p", "ένωση 10q"),
3. Αλλοστερικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων CB1 (αιμοπρεσσίνη, πρεγνενολόνη, ORG27569 και PSNCBAM-1).
4. Ουδέτεροι αγωνιστές (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM),
5. Αγωνιστές του υποδοχέα CB2 (JWH-133, JWH-015),
6. Μη εκλεκτικοί αγωνιστές των υποδοχέων CB1 και CB2 (URB447),
7. Διαμορφωτές άλλων υποδοχέων (TRPV1, GPR55),
8. Αναστολείς ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση ενδοκανναβινοειδών,
9. Διατροφή με υψηλό επίπεδο ωμέγα-3 και ωμέγα-6 λιπαρών οξέων.
Ο πρώτος αναστολέας CB1R που εγκρίθηκε από κλινικές δοκιμές και χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της παχυσαρκίας ήταν το rimonabant (SR141716A). Στην Ευρώπη πωλούνταν από το 2006 με την ονομασία Acomplia. Συχνά αποκαλείται ανταγωνιστής του CB1R, αλλά στην πραγματικότητα είναι ένας αντίστροφος αγωνιστής. Δεδομένα από πολυεθνικές κλινικές δοκιμές της ριμοναμπάντης σε παχύσαρκους ασθενείς (Rimonabant in Obesity, RIO), δηλαδή RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America και RIO-Diabetes, δείχνουν την αποτελεσματικότητα της ριμοναμπάντης στην απώλεια βάρους και στη μείωση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Το τελευταίο οφείλεται στην ομαλοποίηση των επιπέδων αδιπονεκτίνης, HDL, τριγλυκεριδίων και HbA1c σε διαβητικούς ασθενείς.
Η μακροχρόνια θεραπεία με ριμοναμπάντη αποκατέστησε την ευαισθησία των κυττάρων στην ινσουλίνη, ομαλοποίησε το μέγεθος των λιποκυττάρων και την κατανομή τους στο σώμα, απέτρεψε την εναπόθεση σπλαχνικού λίπους και μείωσε την ποσότητα του υποδόριου λίπους, μείωσε το σωματικό βάρος ανεξάρτητα από τη μείωση της πρόσληψης τροφής. Οι μηχανισμοί των παρατηρούμενων επιδράσεων δεν είναι ακόμη σαφείς. Ένας από αυτούς μπορεί να είναι η αύξηση της γονιδιακής έκφρασης της αδιπονεκτίνης στο σπλαχνικό λίπος και της συγκέντρωσης της αδιπονεκτίνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριμοναμπάντη. Παρατηρείται αύξηση της δραστηριότητας των υποδοχέων αδιπονεκτίνης 1 και 2 στο ήπαρ. Η ηπατοπροστατευτική δράση της ριμοναμπάντης εκδηλώνεται επίσης ως αύξηση της οξείδωσης του λίπους στο ήπαρ και μείωση της φλεγμονής, η οποία μειώνει τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ.
Ο αποκλεισμός των υποδοχέων CB1 που εκφράζονται στα β-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος διέγειρε τον πολλαπλασιασμό τους και αύξησε το μέγεθος των κυττάρων, μείωσε τη φλεγμονώδη απόκριση και οδήγησε σε ομαλοποίηση των επιπέδων γλυκόζης και αποκατάσταση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Ο φαρμακολογικός αποκλεισμός του CB1 είναι αποτελεσματικός μόνο με την υπερδραστηριότητα του ECS και την υπερέκκριση ινσουλίνης. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων CB1 στα λευκά λιποκύτταρα in vitro διεγείρει τη μιτοχονδριακή βιογένεση μέσω της αυξημένης έκφρασης της ενδοθηλιακής NOS, μειώνει τη σύνθεση λιπαρών οξέων και τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων και επάγει τη μεταδιαφοροποίηση του λευκού σε καφέ λίπος, που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης αποσύνδεσης-1 (UCP-1), του α-συνεργάτη PPAR-γάμμα (PGC-1) και της δραστηριότητας της AMPK.
Ο αποκλεισμός των υποδοχέων CB1 στα καφέ λιποκύτταρα εντείνει τη διαταραχή στην αναπνοή των ιστών. Ωστόσο, in vivo έχει αποδειχθεί ότι το ECS ρυθμίζει τη λιπογένεση και τη λιπόλυση στον λευκό λιπώδη ιστό σε επίπεδο συμπαθητικού νευρικού συστήματος και όχι σε επίπεδο ιστού. Η υποφαγική επίδραση του rimonabant, που επιτυγχάνεται εντός μιας ώρας, εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και εξαφανίζεται όταν χορηγούνται β-αναστολείς. Ταυτόχρονα, εξαφανίζονται και οι νευρολογικές και ψυχιατρικές παρενέργειες -φόβος, άγχος. Το Acomplia αποσύρθηκε από τις ευρωπαϊκές αγορές το 2008, επειδή συνδέθηκε με αυτοκτονική συμπεριφορά, κατάθλιψη, επιληπτικές κρίσεις και προκάλεσε πέντε θανάτους στο Ηνωμένο Βασίλειο. Οι κλινικές μελέτες άλλων ανταγωνιστών του υποδοχέα CB1 (ταραναμπάντη, σουριναμπάντη, ιμπιπιναμπάντη) διακόπηκαν στη φάση 2-3 το 2008-2012.
Το επίκεντρο της έρευνας έχει μετατοπιστεί προς τους περιφερικούς αποκλειστές των CB1R, τους αλλοστερικούς αναστολείς, τους ουδέτερους αγωνιστές, τους αναστολείς της σύνθεσης των ενδοκανναβινοειδών, τους διεγέρτες της αποικοδόμησής τους, τους διαμορφωτές άλλων υποδοχέων και τους διαιτητικούς περιορισμούς. Κανένα από τα πιθανά φάρμακα δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί σε ανθρώπους, αν και όλα έχουν δείξει κάποια αποτελεσματικότητα σε ζωικά μοντέλα παχυσαρκίας. Μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αυξάνει την περιεκτικότητα σε αναδαμίδιο στο ήπαρ ποντικών, ενώ μια παρόμοια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (που περιέχονται στο ιχθυέλαιο) μειώνει την περιεκτικότητα σε 2-AG στον εγκέφαλο χοιριδίων. Σε αρουραίους που καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες λινολεϊκού οξέος (η "δυτική διατροφή"), η περιεκτικότητα σε 2-AG και ανανδαμίδη στο λεπτό έντερο αυξάνεται. Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες, η ίδια θερμιδική ποσότητα δίαιτας χαμηλής και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν οδήγησε σε μεταβολή των συγκεντρώσεων ενδοκανναβινοειδών στο πλάσμα. Μια δίαιτα εμπλουτισμένη με πολυακόρεστα λιπαρά οξέα δεν οδήγησε σε απώλεια βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς, αλλά βελτίωσε το λιπιδαιμικό προφίλ σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.
Last edited by a moderator: