Σύνθεση ανιλεριδίνης (λεριτίνης)

[G.Patton]

Εισαγωγή

Η ανιλεριδίνη (εμπορική ονομασία: Leritine) είναι ένα συνθετικό αναλγητικό φάρμακο και ανήκει στην κατηγορία των αναλγητικών παραγόντων της πιπεριδίνης. Διαφέρει από την πεθιδίνη (μεπεριδίνη) στο ότι η Ν-μεθυλομάδα της μεπεριδίνης αντικαθίσταται από μια Ν-αμινοφαινυλομάδα, η οποία αυξάνει την αναλγητική της δράση.

Η ανιλεριδίνη δεν παρασκευάζεται πλέον στις ΗΠΑ ή στον Καναδά. Η ανιλεριδίνη περιλαμβάνεται στον κατάλογο II του νόμου περί ελεγχόμενων ουσιών του 1970 των Ηνωμένων Πολιτειών ως ACSCN 9020 με μηδενική συνολική ποσόστωση παρασκευής από το 2014. Ο λόγος μετατροπής ελεύθερης βάσης για τα άλατα περιλαμβάνει 0,83 για το διυδροχλωρίδιο και 0,73 για το φωσφορικό. Βρίσκεται επίσης υπό διεθνή έλεγχο σύμφωνα με τις συνθήκες του ΟΗΕ.

Περιέχοντας δύο αμινοξέα στο μόριο των χρησιμοποιούμενων πρώτων υλών p-αμινοφαινυλαιθαμίνη (6) της παρούσας εφεύρεσης, όλα με σουλφονικό άλας (5), λαμβάνει χώρα αντίδραση κλεισίματος δακτυλίου, για να παρουσιαστεί παρακάτω, το προϊόν της αντίδρασης περιλαμβάνει: το προϊόν-στόχος (7 ) που αντιδρούν η αλκυλαμίνη στην p-αμινοφαινυλαιθαμίνη (6 ) και το σουλφονικό άλας (5 )- το παραπροϊόν (8 ) που αντιδρούν η αρωματική αμίνη στην p-αμινοφαινυλαιθαμίνη (6) και το σουλφονικό άλας (5) - το παραπροϊόν (8 ) που αντιδρούν η αλκυλαμίνη στην p-αμινοφαινυλαιθαμίνη (6) και η αρωματική αμίνη, όλα με το σουλφονικό άλας (5).

Η παρούσα εφεύρεση διερευνάται η θερμοκρασία της αντίδρασης της προαναφερθείσας αντίδρασης δακτυλίου-κλεισίματος, οι χρόνοι αντίδρασης, η κατανάλωση της p-αμινοφαινυλαιθαμίνης (6) και η κατανάλωση αλκαλίων με πείραμα φιλτραρίσματος υπό όρους, αποφεύγεται η δημιουργία παραπροϊόντων. Βρέθηκε με πείραμα φιλτραρίσματος υπό όρους: Η θερμοκρασία της αντίδρασης της προαναφερθείσας αντίδρασης δακτυλιοειδούς κλεισίματος πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 120-140 °C, όταν η θερμοκρασία της αντίδρασης είναι 100 °C, όχι αποκλειστικά, ο παραγωγικός ρυθμός της ένωσης-στόχου (4) είναι χαμηλότερος στην αντίδραση, (υπερβαίνει τους 140 °C) και προκαλεί την αύξηση του παραπροϊόντος (8) όταν η θερμοκρασία της αντίδρασης είναι υψηλότερη, Η κατανάλωση της p-αμινοφαινυλοαιθαμίνης (6) πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 3-5 φορές της κατανάλωσης του σουλφονικού (5), και η κατανάλωση της p-αμινοφαινυλοαιθαμίνης (6) μειώνεται προφανώς χαμηλότερα από την απόδοση της αντίδρασης της ένωσης-στόχου κατά τη διάρκεια της 3eq (4), και η κατανάλωση της p-αμινοφαινυλοαιθαμίνης (6) δεν μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τον παραγωγικό ρυθμό περισσότερο από 5eq.

Το αλκάλιο είναι τριτοταγής αμίνη, πυριδίνη, DMAP, 1,8-διαζαβικυλο-11-άνθρακα-7-αλκένιο, ανθρακικό νάτριο, διττανθρακικό νάτριο, άλας αψιθιάς ή σαλέρας.

Ο διαλύτης είναι αιθέρας, προπυλαιθέρας, ισοπροπυλαιθέρας, βουτυλαιθέρας, ισοαμυλοξείδιο, εξαμυλαιθέρας, αιθυλοβινυλαιθέρας, βουτυλοβινυλαιθέρας, μεθυλοφαινοξείδιο, φαινυλαιθυλαιθέρας, βουτυλοφαινυλικός αιθέρας, φαινυλαιθέρας αμυλομάδας, αιθυλοβενζυλαιθέρας, διβενζυλαιθέρας, διοξάνιο, τριοξάνιο, τετραϋδροφουράνιο (THF), διμεθυλαιθέρας γλυκόλης, διαιθυλαιθέρας αιθυλενογλυκόλης, διβουτυλαιθέρας αιθυλενογλυκόλης, Ν, διμεθυλοφορμαμίδιο, Ν, Ν-διαιθυλοφορμαμίδιο, διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO), ακετονιτρίλιο, φορμικό μεθύλιο, φορμικό αιθύλιο, φορμικό προπύλιο, φορμικό βουτύλιο, φορμικό τετύλιο, φορμικό πεντύλιο, οξικό μεθύλιο, οξικό αιθύλιο, οξικό προπύλιο, οξικό βουτύλιο, οξικό ισοβουτύλιο, οξικό πεντύλιο, προπιονικό μεθύλιο, προπιονικό αιθύλιο, προπιονικό προπύλιο, προπιονικό βουτύλιο, προπιονικό ισοβουτύλιο, προπιονικό αμύλιο, διχλωριούχο μεθυλένιο, χλωροφόρμιο, τετρακόλη φαινυξίνη, μονοχλωροαιθάνιο ή διχλωριούχο 1,2-αιθυλένιο.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.

• Φιάλη 150 ml και 100 ml σε σχήμα αχλαδιού,
• Κλειστός αντιδραστήρας από χάλυβα 500 mL [μπορείτε να χρησιμοποιήσετε μπουκάλι σαμπάνιας με παχιά γυάλινα τοιχώματα],
• Μαγνητικός αναδευτήρας με θερμαντήρα,
• ~ 10 L μπαλόνι αζώτου (N2) ή αργόν (Ar) (1 atm),
• Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
• Κιτχρωματογραφίαςφλας,
• Μηχανή Rotovap,
• Φιάλη Buchner και χωνί [για μικρές ποσότητες μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο Schott],
• Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
• Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
• Πηγή κενού,
• Ποτήρια ζέσεως 100 mL x3; 50 mL x2,
• Λουτρό Dewar,
• Στερεό CO2 (ξηρός πάγος),
• Στείλτε λουτρό,
• Φιάλες Erlenmeyer 250 mL x2,
• Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
• Θερμόμετρο εργαστηριακού βαθμού (-50 °C έως 200 °C) με προσαρμογέα φιάλης,
• Χωνί διαχωρισμού 500 ml,
• Χωνί στάγδην 100 mL.

Αντιδραστήρια.

• Διισοπροπυλαμίνη 3,30 mL, 24 mmol (2),
• Τετραϋδροφουράνιο (THF) 120 mL άνυδρο,
• n-βουτυλολίθιο 10 mL 2,4 mol/L, 24mmol,
• Βενζυλοκυανίδιο 1,17 g, 10 mmol (1),
• Αιθανάλη 1,06 g, 24 mmol (3),
• Μεθυλοσουλφονυλοχλωρίδιο 2,74 g, 24 mmol (4),
• Αποσταγμένο νερό, 121 mL,
• Διχλωριούχο αιθυλένιο (CH2Cl2) 400 mL,
• Διάλυμα χλωριούχου νατρίου aq (NaCl) ~200 mL,
• Θειικό νάτριο (Na2SO4) ή θειικό μαγνήσιο (MgSO4),
• Τετραϋδροφουράνιο (THF) 100 mL,
• Τριαιθυλαμίνη (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol,
• p-αμινοφαινυλαιθαμίνη (6) 12,0 g, 88,2 mmol,
• Αιθανόλη (EtOH) 10 mL,
• Θειικό οξύ 3 mL (H2SO4) conc,
• Υδατικό διάλυμα ανθρακικού καλίου (K2CO3),
• Οξικός αιθυλεστέρας (AcOEt) 50 mL.

Αιθυλεστέρας αιθυλεστέρα 1-(p-αμινοφαινυλοαιθυλ)-4-φαινυλοπιπεριδίνης-4-καρβοξυλικού οξέος:
Σημείο ζέσεως: 491,5±45,0 στα 760 mm Hg-
Σημείο τήξεως: 83 °C-
Μοριακό βάρος: 352,47 g/mole-
Πυκνότητα: 1,1±0,1 g/mL-
Αριθμός CAS: 144-14-9.

Διαδικασία

Μεθυλοσουλφονικό οξύ-3-κυανοομάδα-3-φαινυλοπενταδιεστέρας (5)

Η διισοπροπυλαμίνη (3,30 mL, 24 mmol) (2) διαλύθηκε σε 20 mL άνυδρου τετραϋδροφουρανίου (THF) σε φιάλη 150 ml σχήματος αχλαδιού, ψύχθηκε υπό αδρανή ατμόσφαιρα (Ar ή N2) στους -30 °C, προστέθηκαν 2,4 mol/L n-βουτυλολίθιο (10 mL, 24 mmol) σταγόνα προς σταγόνα, αντιδρά 0.5 h- Προστίθεται βενζυλοκυανιούχο (1,17 g, 10 mmol) (1), συνεχίζει την ανάδευση αντίδραση 0,5 h- προστίθεται αιθαναλ (1,06 g, 24 mmol) (3) σταγόνα προς σταγόνα, ο χρόνος αντίδρασης είναι 0,5 h- προστίθεται χλωριούχο μεθυλοσουλφονυλ (2,74 g, 24 mmol) (4) σταγόνα προς σταγόνα, συνεχίζει την ανάδευση αντίδραση 0.5 h- Αργά ανεβαίνει στους 0 ° C της αντίδρασης για 1 h, προσθέστε 1 mL νερό τερματισμού της αντίδρασης- Σε ένα τετραϋδροφουράνιο (THF) προστέθηκαν 50 mL διχλωριούχου μεθυλενίου και 20 mL νερό και εκχύλισμα, η υδατική φάση εκχυλίστηκε εκ νέου με 50 mL διχλωριούχου μεθυλενίου- Συγχωνεύστε τις οργανικές φάσεις, πλύνετε με άλμη, στεγνώστε με άνυδρο θειικό νάτριο, φιλτράρετε και το λευκό στερεό διαχωρίστε λήφθηκε, απόδοση 65% μετά τη συμπύκνωση μέσω χρωματογραφίας στήλης silica gel.

Ενδιάμεση πιπεριδίνη (7) και παραπροϊόντα πιπεριδίνες (8)
Σουλφονικό άλας (5) (10,6 g, 29,4 mmol) διαλύεται σε 100 mL THF, προστίθεται Et3N (17,6 mL, 145 mmol) και p-αμινοφαινυλαιθαμίνη (6) (12,0 g, 88.2 mmol), θερμαίνεται στους 120 °C της αντίδρασης 20 ώρες σε κλειστό αντιδραστήρα- Σταματά η αντίδραση, ψύχεται σε θερμοκρασία δωματίου, ο διαλύτης εξατμίζεται, προστίθενται 200 mL διχλωριούχου μεθυλενίου (CH2Cl2) και 100 mL νερού, το μίγμα εκχυλίζεται, η υδατική φάση εκχυλίζεται ξανά με 100 mL διχλωριούχου μεθυλενίου- συγχωνεύονται οι οργανικές φάσεις, πλένονται με άλμη, ξηραίνονται με άνυδρο θειικό νάτριο, φιλτράρονται και διαχωρίζονται για να ληφθεί η πιπεριδίνη (7) 38. 20 g, απόδοση 91,5% μετά από συμπύκνωση μέσω χρωματογραφίας στήλης silica gel- Ένα άλλο προϊόν (8) 80,42 g.

1-(p-αμινοφαινυλοαιθυλ)-4-φαινυλοπιπεριδίνη-4-καρβοξυλικός αιθυλεστέρας του οξέος (ανιλεριδίνη) (9)
Η πιπεριδίνη (7) (1,98 g, 6,5 mmol) διαλύεται σε 10 mL αιθανόλης, ψύχεται στους 0 °C, προστέθηκαν 3 mL H2SO4 conc. σταγόνα προς σταγόνα, αντίδραση ανάδευσης 0.5 h σε φιάλη 100 ml σε σχήμα αχλαδιού- θερμή αντίδραση με ψυκτήρα παλινδρόμησης, αντίδραση 10 h- Να κατέβει σε θερμοκρασία δωματίου, διάλυμα αντίδρασης χύνεται σε κρύο υδατικό διάλυμα K2CO3, μέχρι pH 10, εκχύλισμα με 100 mL οξικού αιθυλεστέρα και 50 mL μία ακόμη φορά- συγχωνεύονται οι οργανικές φάσεις, πλένονται με άλμη, ξηραίνονται με άνυδρο θειικό νάτριο, φιλτράρονται και διαχωρίζονται για να ληφθεί ανιλεριδίνη 41,85 g (9), απόδοση 80,6% μετά από συμπύκνωση μέσω χρωματογραφίας στήλης πηκτής διοξειδίου του πυριτίου.

 

[1thejew1]

Αυτό είναι χρυσός, μόλις επιστρέψω στον υπολογιστή μου θα πρέπει να έρθω να μοιραστώ κάποιες από τις πληροφορίες μου Έχω χιλιάδες πατέντες και βίντεο βιβλία κλπ. πιθανώς ένα από τα μεγαλύτερα αποθετήρια αλλά πολλά από αυτά είναι μόνο ημι-ταξινομημένα δυστυχώς