Οι αγωνιστές ετεροδιμερών υποδοχέων μ-οπιοειδών αποτελούν προτεραιότητα για την RC

[Brain]

Η ενότητα "Χημικές ουσίες για έρευνα" διαθέτει ήδη οπιούχα που είναι δυνητικά εύκολο να συντεθούν και έχουν πολύ ενδιαφέρουσες επιδράσεις που μοιάζουν με μορφίνη με ελάχιστες παρενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ελαχιστοποίηση των παρενεργειών οφείλεται σε πολλούς παράγοντες, τους οποίους θα περιγράψω αναλυτικότερα. Οι μ-οπιοειδείς υποδοχείς εκφράζονται σε πολλά κύτταρα σε πολλά διαφορετικά μέρη του σώματος: κεντρικούς και περιφερικούς νευρώνες, νευροενδοκρινικά, ανοσοποιητικά και εκτοδερμικά κύτταρα. Εξαιτίας αυτού, η μακροχρόνια θεραπεία με οπιούχα έχει πολλές παρενέργειες, οι οποίες περιλαμβάνουν: ανοχή, υπεραλγησία, αναπνευστική καταστολή, ναυτία, δυσκοιλιότητα και ενισχυτικές επιδράσεις. Οι παραπάνω παρενέργειες οδηγούν σε εθισμό, δυσβίωση του εντέρου και αλλαγές στη λειτουργία των γλοιακών κυττάρων.

Είναι από καιρό γνωστό ότι πολλοί υποδοχείς συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες (GPCRs) μπορούν να σχηματίζουν ετεροδιμερή με άλλους GPCRs (συμπεριλαμβανομένων των μ-οπιοειδών υποδοχέων). Τα ετεροδιμερή παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον διότι παρέχουν νέες λειτουργικές δυνατότητες: υπάρχει μια εναλλακτική δυνατότητα διαμόρφωσης των υποδοχέων οπιοειδών με τη βοήθεια αλλοστερικών μηχανισμών. Επίσης, η "σηματοδότηση" των οπιοειδών υποδοχέων και η ενδο/εξωκυττάρωσή τους μπορούν να μεταβληθούν σημαντικά με τον ετεροδιμερισμό. Είναι εύκολο να υποθέσει κανείς ότι αυτό δημιουργεί ένα νέο "θεραπευτικό παράθυρο", το οποίο δίνει τη δυνατότητα ελαχιστοποίησης των παρενεργειών. Αυτά τα ετεροδιμερή εκφράζονται συνήθως σε διαφορετικά μέρη του εγκεφάλου, γεγονός που δημιουργεί και πάλι ένα νέο θεραπευτικό παράθυρο.

1. Ετεροδιμερές μ-δέλτα. Έχουν βρεθεί πολλαπλοί [1] αγωνιστές και ανταγωνιστές για αυτό το ετεροδιμερές. Η ενεργοποίηση του δέλτα-οπιοειδούς υποδοχέα καταστέλλει αλλοστερικά τον μ-οπιοειδή υποδοχέα. Κατά συνέπεια, ο ανταγωνισμός του δέλτα οπιοειδούς υποδοχέα σε αυτό το διμερές - αυξάνει [2] την ικανότητα σύνδεσης του μ-οπιοειδούς υποδοχέα με την G-πρωτεΐνη. Μπερδεύεστε; Η εσωτερίκευση αυτού του διμερούς αλλάζει επίσης. Ορισμένοι αγωνιστές mu (DAMGO, δελτορφίνη II, SNC80 και μεθαδόνη) επάγουν την εσωτερίκευση και των δύο υποδοχέων, ενώ ορισμένοι αγωνιστές (DADPE) όχι [3].

Ο βασικός ρυθμιστής στην εσωτερίκευση αυτού του ετεροδιμερούς είναι ο RTP4 [3] (συνοδός του Golgi). Οι αγωνιστές δέλτα οδηγούν επίσης στην εσωτερίκευση αυτού του ετεροδιμερούς. Όμως οι ανταγωνιστές δέλτα (π.χ. μεσυλικό ναλτριβένιο) εμποδίζουν την ενδοκυττάρωση αυτού του ετεροδιμερούς. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται "προκατειλημμένος ανταγωνισμός" - όταν οι ανταγωνιστές δέλτα-οπιοειδών εμποδίζουν την ενδοκυττάρωση του ετεροϋποδοχέα και με τον τρόπο αυτό αυξάνουν τη σηματοδότηση μέσω των μ-οπιοειδών υποδοχέων. Προκειμένου να μειωθεί η δέσμευση της β-αρεστίνης και να αυξηθεί η δέσμευση της G-πρωτεΐνης σε αυτό το ετεροδιμερές, πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα ανταγωνιστές δέλτα και μ-αγωνιστές. Στην περίπτωση αυτή, λαμβάνουμε [4] τη μέγιστη δυνατή αναλγησία από αυτόν τον ετεροϋποδοχέα. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι με την παρατεταμένη χρήση οπιούχων, ο αριθμός αυτών των ετεροϋποδοχέων αυξάνεται σημαντικά. Ίσως το γεγονός αυτό να παίζει κάποιο ρόλο στην ανοχή στα οπιούχα και ένας πιθανός τρόπος επίλυσής του είναι η εισαγωγή [5] μιας ειδικής πρωτεΐνης που καταστρέφει το σχηματισμό αυτού του ετεροδιμερούς και επίσης ενισχύει την αναλγησία από τους μ-αγωνιστές.

2. Οι ερευνητές διαπίστωσαν [6] ότι ο ορφανός GPR139 συν-εκφράζεται με τον μ-οπιοειδή υποδοχέα και έχει ανασταλτική επίδραση σε αυτόν, τόσο καταστέλλοντας τη σηματοδότηση όσο και αυξάνοντας την εσωτερίκευσή του. Όταν ο GPR139 εκφράζεται έντονα, η έκφραση του μ-οπιοειδούς υποδοχέα μειώνεται έντονα. Ποντίκια με διαγραμμένο GPR139 εμφάνισαν υπερευαισθησία στις αναλγητικές και ενισχυτικές επιδράσεις της μορφίνης. Ο αγωνιστής GPR139 JNJ-63533054 κατέστειλε την αναλγησία των μ-αγωνιστών. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η ερευνητική ουσία ανακούφισε σημαντικά το σύνδρομο στέρησης των οπιούχων. Οι ανταγωνιστές του GPR139, αντίθετα, αυξάνουν την αναλγησία από τους μ-αγωνιστές και μειώνουν την ενδοκυττάρωσή τους.

3. Ετεροδιμερές αγγειοπιεστίνης 1b-μ-οπιοειδών. Η AVP (αγγειοπιεσίνη αργινίνης) ρυθμίζει την ευαισθησία στη μορφίνη και την παραγωγή ανοχής στη μορφίνη. Ποντίκια με διαγραμμένο υποδοχέα V1b είχαν αυξημένη ευαισθησία στον πόνο και αυξημένη ευαισθησία στη μορφίνη και παρήγαγαν ανοχή πολύ πιο αργά. Ο εκλεκτικός ανταγωνιστής V1b SSR149415 μείωσε την παραγωγή ανοχής στη μορφίνη και αύξησε την αναλγησία από μορφίνη. Προφανώς, η ενεργοποίηση του υποδοχέα V1b παίζει σημαντικό ρόλο στη δέσμευση της β-αρρεστίνης σε αυτό το ετεροδιμερές.

Έτσι, οι αγωνιστές των ετεροδιμερών του μ-οπιοειδούς υποδοχέα είναι οι πιο υποσχόμενοι στόχοι στα σχέδια για την εξεύρεση και μελέτη νέων ψυχοδραστικών ουσιών που μοιάζουν με τη μορφίνη (για το τμήμα των χημικών ουσιών έρευνας), οι οποίες θα έχουν ισοδύναμες ψυχαγωγικές επιδράσεις και ελάχιστες παρενέργειες, καθώς και εύκολη σύνθεση και διαθεσιμότητα πρόδρομων ουσιών.

Χρησιµοποιούµενη βιβλιογραφία

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078