Die Entwicklung der Abhängigkeit von synthetischen psychoaktiven Substanzen ist in den meisten Ländern der Welt ein relevantes soziales Problem, das inzwischen nationale Bedeutung erlangt hat. Dieses Thema erfordert weltweite Aufmerksamkeit, zum einen wegen der raschen Zunahme der Zahl der Menschen, die psychoaktive Substanzen konsumieren, und zum anderen wegen der Folgen des antisozialen Verhaltens dieser Menschen: Begehung von Straftaten, Entwicklung verschiedener Krankheiten aufgrund des Missbrauchs psychoaktiver Substanzen.
Eine dieser psychoaktiven Substanzen ist das Rauchen einer Kräutermischung - "Spice". Sie ist auf dem Markt in Form von Kräutern mit einem chemischen Zusatz erhältlich und erfreut sich unter jungen Menschen großer Beliebtheit.
Klassifizierung von Substanzen, die Bestandteil von Räuchermischungen sind:
1. Klassische Cannabinoide - Cannabinol, andere chemische Verbindungen, die in Cannabis vorkommen, und strukturell verwandte synthetische Analoga, zum Beispiel AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Nichtklassische Cannabinoide - Cyclohexylphenole oder 3-Arylcyclohexanole, z. B. CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (und Homologe von C6-9);
3. Hybride Cannabinoide - Kombinationen von Strukturmerkmalen klassischer und nicht klassischer Cannabinoide, z. B. AM-4030;
4. Eicosanoide - Endocannabinoide wie Anandamid (AEA) und ihre synthetischen Analoga, z. B. Methanandamid (AM-356);
5. Andere. Dazu gehören andere Strukturtypen - Diarylpyrazole (z. B. Rimonabant), Naphthoylpyrrole (z. B. JWH-307), Naphthylmethylindene (z. B. JWH-176) und Indazolcarboxamide (z. B. APINACA).
6. Aminoalkylindole, die sich weiter in folgende Gruppen unterteilen lassen:
* Phenylacetylindole (JWH-250, JWH-251);
* Benzoylindole (Pravadolin, AM-694, RSC-4);
* Naphthylmethylindole (JWH-184);
* Cyclopropoyl-Idole (UR-144, XLR-11);
* Adamantoilindole (AB-001, AM-1248);
* Indolcarboxamide (APICA, STS-135);
* Naphthoylindole (zum Beispiel JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Viele Derivate und Analoga der oben genannten Verbindungsklassen können durch Bindung von Halogen-, Alkyl-, Alkoxyl- oder anderen Substituenten an eines der aromatischen cyclischen Systeme synthetisiert werden.
Die Wirkung der klassischen Cannabinoide.
Bis heute sind Dutzende von Tetrahydrocannabinol-Derivaten bekannt, die sowohl D8-THC als auch D9-THC hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität deutlich übertreffen. Dazu gehören JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, sowie D9-THC-3-Dimethylheptyl, Cannabinol-3-Dimethylheptyl, 1-Hydroxy-Cannabinol-3-Dimethylheptyl, 11-COOH-Cannabinol-3-Dimethylheptyl. Eine hohe Affinität für CB1-Rezeptoren und eine ausgeprägte biologische Aktivität wurden bei D8-THC-Derivaten mit verschiedenen Radikalen in Position 3 festgestellt. Alle diese Wirkstoffe haben die Struktur von Tetrahydrocannabinol. Die Eigenschaften von HU-210 werden im Folgenden näher beschrieben.
Es ist bekannt, dass der Erregungsprozess des Cannabinoidrezeptors seine Interaktion mit einem Guaninnukleotid-bindenden Protein (G-Protein) beinhaltet. Ohne eine solche Wechselwirkung ist die anschließende Modulation der an der Endocannabinoid-Neurotransmission beteiligten Transduktorsysteme (Adenylatcyclase, mitogenaktivierte Proteinkinasen, Kalzium- und Kaliumkanäle) nicht möglich.
Die Fähigkeit von Cannabinoid-Agonisten, die Interaktion des Rezeptors mit dem G-Protein zu initiieren, wird in der Regel durch den Anstieg der Bindung von 35S-Guanosin-5'-(-thio)-Triphosphat (35S-GTPS) geschätzt. Es wurde festgestellt, dass HU-210 die Bindung von 35S-GTPS an menschliche CB1-Rezeptoren, die in verschiedenen zellulären Systemen exprimiert werden, verstärkte und D9-Tetrahydrocannabinol und andere CB1-Agonisten in diesem Indikator deutlich übertraf. Bei den Rezeptoren des ersten Subtyps, die in HEK-239-Zellen exprimiert werden, überstieg die Fähigkeit von HU-210, die Bindung von 35S-GTPS zu verstärken, den Indikator für CP-55940 um das 11- bis 17-fache und für WIN-55212-2 um das 79-fache. Menschliche CB1-Rezeptoren wurden in demselben Zellsystem exprimiert - in HEK-239-Zellen. Die Wirkung von HU-210 war 24 Mal höher als die von CP-55940 und 872 Mal höher als die von WIN-55212-2. In den Präparaten der synaptischen Membranen des Mäusegehirns stimulierte C57BL/6 HU-210 die Bindung von 35S-GTPS aktiver als D9-Tetrahydrocannabinol. Es übertraf D9-THC um das 28-fache, CP-55940- um das 2-fache, WIN-55212-2- um das 59-fache und JWH-073- um das 12-fache. Es ist zu bedenken, dass die Verbindungen CP-55940 und WIN-55212-2 sich durch eine hohe biologische Aktivität gegenüber Cannabinoidsystemen auszeichnen und in der wissenschaftlichen Forschung als wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten weit verbreitet sind.
Die Hemmung der durch Forskolin stimulierten Adenylatzyklase-Aktivität durch Cannabinoide gilt als wichtiges neurochemisches Äquivalent ihrer pharmakologischen Wirkungen. HU-210 war bei diesem Indikator den Cannabinoiden CP-55940, Anandamid, WIN-55212-2 und D9-THC überlegen, was ebenfalls auf ein hohes biologisches Potenzial des Wirkstoffs hinweist. So betrug die IC50 von D9-Tetrahydrocannabinol gegenüber der Adenylatzyklase (die in CHO-Zellen exprimiert wird) 16,51,2 nM, während sie für HU-210 bei 0,1970,012 nM lag.
Daraus folgt, dass die klassischen Cannabinoide der Liste 1 HU-210 eine ausgeprägte Affinität für CB1-Rezeptoren haben und D9-THC in diesem Indikator übertreffen. Dies deutet darauf hin, dass die betreffende psychoaktive Substanz eine ausgeprägte biologische Aktivität und ein erhebliches Suchtpotenzial besitzt, da bei Cannabinoid-Agonisten wie auch bei Agonisten anderer Rezeptoren ein direkter Zusammenhang zwischen der Rezeptoraffinität und der Schwere der biologischen Wirkungen zu beobachten ist. In Experimenten an Mäusen übertraf HU-210 die Fähigkeit von D9-Tetrahydrocannabinol, die SDA zu hemmen, um das 2900-fache, seine hypothermische Wirkung um das 900-fache und seine antinozizeptive Wirkung um das 240-fache.
Das hohe Suchtpotenzial von HU-210 wurde bereits in den ersten Jahren nach seiner Synthese festgestellt. Im Diskriminierungstest an männlichen Sprague-Dowley-Ratten und Tauben überstieg die süchtig machende Wirkung von HU-210 den gleichen Indikator für D9-THC um das 66- bzw. 80-fache. In Studien, bei denen die Methode des Unterscheidungslernens (Diskriminierung) von Substanzen angewandt wurde, war das Suchtpotenzial von HU-210 um ein Vielfaches höher als das der hochaffinen CB1-Agonisten CP-55940 und BAY 38-7271 und zehnmal höher als das von D9-Tetrahydrocannabinol.
Die Wirkung von nicht-klassischen Cannabinoiden.
In der Geschichte der Untersuchung der Eigenschaften von CP-47497 gibt es zwei Phasen. Zunächst wurde die hohe biologische Wirksamkeit dieser Droge festgestellt, einschließlich eines ausgeprägten Suchtpotenzials. Man geht davon aus, dass die pharmakologische Aktivität des Mittels etwa zehnmal höher ist als die von D9-Tetrahydrocannabinol. Später, als neue CB1- und CB2-Rezeptorliganden eingeführt wurden, begannen Informationen über die hohe Affinität der Cannabinoidrezeptoren des ersten Subtyps zu CP-47497 und seinen Homologen zu erscheinen. Wie gezeigt wird, wurde die größte Affinität bei CP-47497 und CP-47497-C8 festgestellt.
In der Studie wurden zunächst Verhaltensäquivalente bei Exposition gegenüber CP-47497 bewertet. Das antinozizeptive Potenzial des Wirkstoffs bei Nagetieren (Methoden wie Quetschen des Schwanzansatzes, Tail-Flick-Test usw. wurden verwendet) war mit dem von Morphin vergleichbar und übertraf das von D9-Tetrahydrocannabinol um ein Vielfaches. Der Wirkstoff CP-47497 erwies sich bei der Prüfung der Hemmung der spontanen motorischen Aktivität bei Nagetieren, der Abschwächung der krampfartigen Aktivität (Elektroschock), der hypothermischen Wirkung und der Induktion von Ataxie bei Hunden im Vergleich zu D9-THC als wesentlich wirksamer. Das Suchtpotenzial (nach den Ergebnissen der Diskriminierungsmethode bei Ratten) war ebenfalls viel höher als der Indikator für D9-Tetrahydrocannabinol.
CP-55940, ein Homolog mit n-Butanol anstelle von Propanol in Position 4 des Cyclohexanrings, zeigt eine hohe biologische Aktivität. Die Affinität dieser Verbindung ist um ein Vielfaches höher als der entsprechende Indikator für CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), und die analgetische Wirkung (bewertet durch den Zuckungstest bei Mäusen) war mehr als viermal höher als die ähnliche Wirkung von CP-47497. Die antinozizeptive Wirkung eines anderen Homologs mit Propylcyclohexan an Position 4 ist mehr als sechsmal höher als die von CP-47497, und der Ki-Wert betrug 1,30 ± 0,57 nM. Als die Struktur des CP-55940-Moleküls durch den Ersatz des Cyclohexanrings durch Cycloheptan verändert wurde, stiegen die Affinität für CB1-Rezeptoren (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) und die analgetische Aktivität (um das 16fache).
Aminoalkylindole, Indolylnaphthylmethane, Indene, Pyrrole und andere Cannabinoide.
Die erste Synthese des Aminoalkylindol-Vorläufers WIN-55212-2 wurde 1991 durchgeführt. Damals wurde die hohe biologische Aktivität von WIN-55212-2 nachgewiesen (in Radioligandenstudien und in Experimenten an isolierten Organen), und auch sein Suchtpotenzial wurde demonstriert (eine Methode des Diskriminierungstrainings). WIN-55212-2 hat eine breite Anwendung als pharmakologische Sonde für Cannabinoidrezeptoren gefunden. Es wird auch erfolgreich als Radioligand eingesetzt (3H-WIN-55212-2).
Die agonistische Aktivität von Aminoalkylindolen lässt sich anhand der Zunahme der spezifischen Bindung von 35S-Gtp an die Membranen des Nagetiergehirns abschätzen. Es wurde gezeigt, dass JWH-073 die Bindung des GTP-Analogons an die synaptischen Membranen des Mäusegehirns um 59 % gegenüber dem Basalwert erhöht, mit EC50 = 34 nM. Für D9-THC lagen die entsprechenden Werte bei 40 % bzw. 81 nM. Die agonistische Wirksamkeit anderer Wirkstoffe war deutlich höher: für HU-210 betrug die maximale Steigerung 110% bei ЕС50= 2,9 nM; die gleichen Indikatoren für CP-55940 - 120% und 6,1 nM; für CP-55244 -120% und 0,12 nM. Bei der Verwendung von Kleinhirnmembranen von Mäusen als biologisches Material war die Bindungsaktivität von JWH-073 für 35S-GTPgS geringer: der maximale Anstieg erreichte 53%, ЕС50 = 490 nM. Die entsprechenden Werte für CP-55940 waren 134% und 20 nM; für D9-THC - 54% und 260 nM.
Die Auswirkungen der "neuen Cannabinoid"-Gruppen auf die Aktivität der Adenylatzyklase lassen sich am Beispiel von JWH-018 demonstrieren. In der Studie war die Cannabinoid-Wirkung auf die Fähigkeit, die durch Forskolin stimulierte Adenylatcyclase-Aktivität zu hemmen (Werte in nM; menschliche CB1-Rezeptoren und Adenylatcyclase werden in CHO-Zellen gemeinsam exprimiert), wie folgt: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Unter den Substanzen der betrachteten Gruppen gibt es Wirkstoffe mit einer hohen Affinität für Cannabinoidrezeptoren. Die Verbindung JWH-048 beispielsweise hatte eine viermal höhere Affinität für CB1-Rezeptoren als D9-ТHK und stand dem Cannabis-Alkaloid in seiner Fähigkeit, vegetative und verhaltensbezogene Indikatoren zu verändern (Hemmung von SDA, antinozizeptive Wirkung, hypothermische Wirkung), nicht nach. Eine hohe Affinität für CB1-Rezeptoren wurde auch bei JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 und JWH-262 festgestellt. Ihre Konstanten der Hemmung der spezifischen Bindung des CB1-Liganden 3H-CP-55940 an die synaptischen Membranen des Nagergehirns betrugen 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM bzw. 28 ± 3 nM.
Ein ähnlicher Indikator für D9-Tetrahydrocannabinol lag bei 41 ± 2 nM. Das Aminoalkylindol JWH-398 (1-Pentyl-3-(4-chlor-1-naphthol)indol wurde aus Rauchermischungen isoliert. Die Affinität dieses Wirkstoffs für CB1-Rezeptoren ist hoch (Ki = 2,3 nM).
1-Pentyl-3-phenylacetylindole (enthalten kein Naphthalin-Radikal) wiesen eine höhere Affinität für CB1-Rezeptoren auf als D9-Tetrahydrocannabinol: JWH - 203 - 5,1 Mal; JWH - 204 - 3,2 Mal; JWH - 249 - 4,9 Mal; JWH - 250 - 3,7 Mal; JWH - 251 - 1,4 Mal; JWH - 252 - 1,8 Mal; JWH - 302 - 2,4 Mal; JWH - 305 - 2,7 Mal; JWH - 306 - 1,6 Mal; JWH - 311 - 1,8 Mal.
BAY 38-7271, eine Verbindung, die im Labor der deutschen Bayer AG synthetisiert wurde, hat eine hohe Affinität zu den Rezeptoren des ersten Subtyps. Die Werte der Dissoziationskonstante von 3H-BAY 38-7271 in Radioligandenexperimenten mit synaptischen Membranen von Ratten- und menschlichen Gehirnen sowie mit klonierten menschlichen CB1-Rezeptoren lagen zwischen 1,84 und 2,91 nM. In einer parallelen Versuchsreihe wurden ähnliche Werte für einen allgemein anerkannten Liganden 3H-CP-55940 ermittelt. BAY 38-7271 war in Bezug auf die agonistische Wirksamkeit (bewertet durch den Grad der erhöhten 35S-Gtp-Bindung an die synaptischen Membranen der menschlichen Großhirnrinde und des gesamten Rattenhirns) um ein Vielfaches besser als D9-Tetrahydrocannabinol. Die biologische Aktivität von BAY 38-7271 (die Fähigkeit, bei Ratten nach intraperitonealer oder intravenöser Injektion eine Hypothermie auszulösen) wird im Vergleich zum gleichen Indikator für HU-210 als geringer definiert, war aber mit der von CP-55940 und WIN-55212-2 vergleichbar. Unter ähnlichen Versuchsbedingungen war sie im Vergleich zu BAY 38-7271 in Bezug auf die hypothermische Wirkung deutlich geringer. Das Suchtpotenzial von BAY 38-7271 wurde an Ratten mit Hilfe der Methode der Unterscheidung (Diskriminierung) von Substanzen bewertet. Es war im Vergleich zu ähnlichen Indikatoren für HU-210 und CP-55940 geringer, aber zehnmal höher als der entsprechende Parameter für D9-Tetrahydrocannabinol. Alle aufgeführten Verhaltensäquivalente von Cannabinoiden wurden durch den CB1-Rezeptor-Antagonisten Rimonabant (SR-141716A) verhindert. Dies deutet darauf hin, dass die süchtig machenden Wirkungen über die Rezeptoren des ersten Subtyps realisiert werden.
Klinische Aspekte der Wirkung auf den Körper.
CB1-Rezeptoren gehören zur Familie der an G-Proteine gebundenen Rezeptoren und sind in den Bereichen des Gehirns weit verbreitet, deren Funktionen mit der Kontrolle der motorischen Aktivität, der kognitiven Funktionen, der emotionalen Reaktionen, des motivierten Verhaltens und der Homöostase verbunden sind. In Bezug auf die psychoaktive Wirkung sind die Liganden der Cannabinoidrezeptoren des ersten Subtyps die wichtigsten. Ihre Aktivierung äußert sich in Euphorie, Sedierung, Abnahme der spontanen motorischen Aktivität (SDA), antinozizeptiven Wirkungen, Hypothermie und Katalepsie. Die Kombination dieser verhaltensbezogenen und physiologischen Äquivalente bildet die Grundlage für das Suchtpotenzial der Cannabinoide. Wenn wir über die Auswirkungen auf den psychischen Zustand einer Person sprechen, können wir auch eine halluzinogene Wirkung zu dieser Liste hinzufügen.
CB2-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in Immunzellen, sowohl innerhalb als auch außerhalb des zentralen Nervensystems. Die Funktion dieser Rezeptoren umfasst die Modulation der Zytokinausschüttung und der Migration von Immunzellen. Im Gehirn finden sich CB2-Rezeptoren in Mikroglia, Blutgefäßen und einigen Neuronen.
Die psychoaktiven Substanzen, die Teil der "Spice"-Komposition sind, haben eine starke Wirkung auf die meisten Körpersysteme. Die Schädigung des Gehirns ist dabei am stärksten ausgeprägt. Das Rauchen des Mittels führt zu einer akuten Verkrampfung der Hirngefäße - dies geschieht reflexartig, um das Eindringen toxischer Substanzen in das Hirngewebe zu verhindern. Die Gefäßverengung führt zu Hypoxie, verminderter Lebensfähigkeit der Gehirnzellen und deren Absterben.
Auch Rauchmischungen haben einen großen Einfluss auf das zentrale Nervensystem. Die Wirkung der Rauchinhaltsstoffe auf das zentrale Nervensystem macht süchtig nach "Gewürzen". In der Folge können verschiedene Reaktionen auftreten: ein Zustand der Euphorie, unprovozierte Hysterie oder Lachanfälle, Koordinations- und Orientierungsstörungen, visuelle und auditive Halluzinationen, ein absoluter Verlust der Fähigkeit, das eigene Verhalten zu kontrollieren. All diese Reaktionen des Zentralnervensystems bedrohen bereits bei ihrem Auftreten das menschliche Leben. Es gibt eine große Anzahl von Fällen, in denen Menschen unter dem Einfluss von Drogen, die aus diesen Mischungen bestehen, aus dem letzten Stockwerk eines Hochhauses gesprungen sind oder in eiskaltem Wasser geschwommen sind.
Bei regelmäßigem Konsum von "Spice" kommt es zu irreversiblen Störungen des zentralen Nervensystems. Es kann zu anhaltenden Aufmerksamkeitsstörungen, Gedächtnisschwäche und Intelligenzminderung, Depressions- und Selbstmordneigung kommen. Unter anderem haben "Spice"-Raucher ein sehr hohes Risiko, aufgrund von schweren Schädigungen des zentralen Nervensystems behindert zu werden.
Sind im Rauch giftige Stoffe enthalten, kann es zu toxischen Reaktionen kommen - Übelkeit und Erbrechen, Herzrasen und Bluthochdruck, Krämpfe und Zuckungen, Ohnmacht und Koma. Die Schwierigkeit bei der Beseitigung der Folgen des Rauchens von Gewürzmischungen besteht darin, dass in vielen Fällen die narkotisierenden Verbindungen bei den Tests im Blut der Patienten nicht nachgewiesen werden, was die Diagnose und eine angemessene Behandlung erheblich erschwert. Der systematische Konsum solcher Räuchermischungen provoziert eine körperliche und geistige Anpassung. Infolgedessen verursacht das Entzugssyndrom Symptome wie Körperschmerzen, Übelkeit und Fieber. Das Rauchen einer Mischung führt auch zu einer psychischen Störung. Gedächtnis, geistige Aktivität und Aufmerksamkeit sind gefährdet. Anderen klinischen Beobachtungen zufolge wirkt sich der langfristige Konsum von "Spice" negativ auf die Leber, das Sexual- und das Herz-Kreislauf-System aus. Das Rauchen von "Spice" beeinträchtigt auch die Erektion, verlangsamt die Beweglichkeit der Spermien und stört den Menstruationszyklus bei Frauen. Der langfristige Konsum von synthetischen Cannabinoiden als Bestandteil von Rauchmischungen kann die Entwicklung von Krebs und psychischen Störungen fördern.
Auch die Leber wird stark in Mitleidenschaft gezogen. Ihre Zellen sind den schädlichen Wirkungen der toxischen Bestandteile des Spice ausgesetzt, was besonders gefährlich ist, wenn es zu einer Überdosis kommt, was nicht selten der Fall ist. Ein Teil der schädlichen Substanzen wird von den Leberzellen neutralisiert, wobei ein großer Teil der Zellen abstirbt, und der Rest der Substanzen wird mit dem Blut durch den Körper transportiert. Die Auswirkungen auf das Ausscheidungssystem spiegeln sich in hohem Maße in der Nierenschädigung wider. Wenn die Reste der toxischen Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden, wird das Nierenparenchym geschädigt, und es kommt zur Sklerose (Ersatz durch Bindegewebe). Die Wirkstoffe von Rauchmischungen gelangen beim Einatmen zusammen mit dem Rauch über die Lunge in den Körper. Der größte Teil der Substanzen wird durch die Wände der Lungenkapillaren geleitet, gelangt fast ungehindert in den Blutkreislauf und verteilt sich im ganzen Körper.
So wurde bei der Überwachung der Zusammensetzung der Rauchmischungen festgestellt, dass alle Arten von synthetischen Cannabiтoiden unterschiedliche Wirkungen auf die Rezeptoren des Körpers haben, so dass es unmöglich ist, zu sagen, wann eine Überdosis vorliegt. Die psychoaktiven Substanzen, die Teil des "Gewürzes" sind, wirken auf die Cannabinoidrezeptoren - CB1 und CB2 -, die zum Endocannabinoid-Signalsystem gehören. Außerdem ist die Wirkung je nach Zusammensetzung der Mischung unterschiedlich. So war beispielsweise die Verbindung O2-Propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, die eine hohe Affinität zu den Cannabinoidrezeptoren des ersten Subtyps aufweist und in vitro-Versuchen agonistisch wirkt, in Versuchen an Mäusen (Bewertung der sedierenden, antinozizeptiven, kataleptogenen und hypothermischen Wirkungen) minimal aktiv. Das Cannabinoid 3-(1', 1' - Dimethylethyl)-D8-THC gehört zu den Liganden mit hoher Affinität zu den CB1-Rezeptoren (es übertrifft D9-THC in der Affinität um das Dreifache), hat aber keine biologische Aktivität. Bei regelmäßigem Konsum von "Spice" leidet der gesamte Körper. Die Leberfunktionen sind gestört, die Funktionen des Zentralnervensystems sind beeinträchtigt, die Organe des Ausscheidungs- und Atmungssystems leiden ebenfalls.
Eine dieser psychoaktiven Substanzen ist das Rauchen einer Kräutermischung - "Spice". Sie ist auf dem Markt in Form von Kräutern mit einem chemischen Zusatz erhältlich und erfreut sich unter jungen Menschen großer Beliebtheit.
Klassifizierung von Substanzen, die Bestandteil von Räuchermischungen sind:
1. Klassische Cannabinoide - Cannabinol, andere chemische Verbindungen, die in Cannabis vorkommen, und strukturell verwandte synthetische Analoga, zum Beispiel AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Nichtklassische Cannabinoide - Cyclohexylphenole oder 3-Arylcyclohexanole, z. B. CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (und Homologe von C6-9);
3. Hybride Cannabinoide - Kombinationen von Strukturmerkmalen klassischer und nicht klassischer Cannabinoide, z. B. AM-4030;
4. Eicosanoide - Endocannabinoide wie Anandamid (AEA) und ihre synthetischen Analoga, z. B. Methanandamid (AM-356);
5. Andere. Dazu gehören andere Strukturtypen - Diarylpyrazole (z. B. Rimonabant), Naphthoylpyrrole (z. B. JWH-307), Naphthylmethylindene (z. B. JWH-176) und Indazolcarboxamide (z. B. APINACA).
6. Aminoalkylindole, die sich weiter in folgende Gruppen unterteilen lassen:
* Phenylacetylindole (JWH-250, JWH-251);
* Benzoylindole (Pravadolin, AM-694, RSC-4);
* Naphthylmethylindole (JWH-184);
* Cyclopropoyl-Idole (UR-144, XLR-11);
* Adamantoilindole (AB-001, AM-1248);
* Indolcarboxamide (APICA, STS-135);
* Naphthoylindole (zum Beispiel JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Viele Derivate und Analoga der oben genannten Verbindungsklassen können durch Bindung von Halogen-, Alkyl-, Alkoxyl- oder anderen Substituenten an eines der aromatischen cyclischen Systeme synthetisiert werden.
Die Wirkung der klassischen Cannabinoide.
Bis heute sind Dutzende von Tetrahydrocannabinol-Derivaten bekannt, die sowohl D8-THC als auch D9-THC hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität deutlich übertreffen. Dazu gehören JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, sowie D9-THC-3-Dimethylheptyl, Cannabinol-3-Dimethylheptyl, 1-Hydroxy-Cannabinol-3-Dimethylheptyl, 11-COOH-Cannabinol-3-Dimethylheptyl. Eine hohe Affinität für CB1-Rezeptoren und eine ausgeprägte biologische Aktivität wurden bei D8-THC-Derivaten mit verschiedenen Radikalen in Position 3 festgestellt. Alle diese Wirkstoffe haben die Struktur von Tetrahydrocannabinol. Die Eigenschaften von HU-210 werden im Folgenden näher beschrieben.
Es ist bekannt, dass der Erregungsprozess des Cannabinoidrezeptors seine Interaktion mit einem Guaninnukleotid-bindenden Protein (G-Protein) beinhaltet. Ohne eine solche Wechselwirkung ist die anschließende Modulation der an der Endocannabinoid-Neurotransmission beteiligten Transduktorsysteme (Adenylatcyclase, mitogenaktivierte Proteinkinasen, Kalzium- und Kaliumkanäle) nicht möglich.
Die Fähigkeit von Cannabinoid-Agonisten, die Interaktion des Rezeptors mit dem G-Protein zu initiieren, wird in der Regel durch den Anstieg der Bindung von 35S-Guanosin-5'-(-thio)-Triphosphat (35S-GTPS) geschätzt. Es wurde festgestellt, dass HU-210 die Bindung von 35S-GTPS an menschliche CB1-Rezeptoren, die in verschiedenen zellulären Systemen exprimiert werden, verstärkte und D9-Tetrahydrocannabinol und andere CB1-Agonisten in diesem Indikator deutlich übertraf. Bei den Rezeptoren des ersten Subtyps, die in HEK-239-Zellen exprimiert werden, überstieg die Fähigkeit von HU-210, die Bindung von 35S-GTPS zu verstärken, den Indikator für CP-55940 um das 11- bis 17-fache und für WIN-55212-2 um das 79-fache. Menschliche CB1-Rezeptoren wurden in demselben Zellsystem exprimiert - in HEK-239-Zellen. Die Wirkung von HU-210 war 24 Mal höher als die von CP-55940 und 872 Mal höher als die von WIN-55212-2. In den Präparaten der synaptischen Membranen des Mäusegehirns stimulierte C57BL/6 HU-210 die Bindung von 35S-GTPS aktiver als D9-Tetrahydrocannabinol. Es übertraf D9-THC um das 28-fache, CP-55940- um das 2-fache, WIN-55212-2- um das 59-fache und JWH-073- um das 12-fache. Es ist zu bedenken, dass die Verbindungen CP-55940 und WIN-55212-2 sich durch eine hohe biologische Aktivität gegenüber Cannabinoidsystemen auszeichnen und in der wissenschaftlichen Forschung als wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten weit verbreitet sind.
Die Hemmung der durch Forskolin stimulierten Adenylatzyklase-Aktivität durch Cannabinoide gilt als wichtiges neurochemisches Äquivalent ihrer pharmakologischen Wirkungen. HU-210 war bei diesem Indikator den Cannabinoiden CP-55940, Anandamid, WIN-55212-2 und D9-THC überlegen, was ebenfalls auf ein hohes biologisches Potenzial des Wirkstoffs hinweist. So betrug die IC50 von D9-Tetrahydrocannabinol gegenüber der Adenylatzyklase (die in CHO-Zellen exprimiert wird) 16,51,2 nM, während sie für HU-210 bei 0,1970,012 nM lag.
Daraus folgt, dass die klassischen Cannabinoide der Liste 1 HU-210 eine ausgeprägte Affinität für CB1-Rezeptoren haben und D9-THC in diesem Indikator übertreffen. Dies deutet darauf hin, dass die betreffende psychoaktive Substanz eine ausgeprägte biologische Aktivität und ein erhebliches Suchtpotenzial besitzt, da bei Cannabinoid-Agonisten wie auch bei Agonisten anderer Rezeptoren ein direkter Zusammenhang zwischen der Rezeptoraffinität und der Schwere der biologischen Wirkungen zu beobachten ist. In Experimenten an Mäusen übertraf HU-210 die Fähigkeit von D9-Tetrahydrocannabinol, die SDA zu hemmen, um das 2900-fache, seine hypothermische Wirkung um das 900-fache und seine antinozizeptive Wirkung um das 240-fache.
Das hohe Suchtpotenzial von HU-210 wurde bereits in den ersten Jahren nach seiner Synthese festgestellt. Im Diskriminierungstest an männlichen Sprague-Dowley-Ratten und Tauben überstieg die süchtig machende Wirkung von HU-210 den gleichen Indikator für D9-THC um das 66- bzw. 80-fache. In Studien, bei denen die Methode des Unterscheidungslernens (Diskriminierung) von Substanzen angewandt wurde, war das Suchtpotenzial von HU-210 um ein Vielfaches höher als das der hochaffinen CB1-Agonisten CP-55940 und BAY 38-7271 und zehnmal höher als das von D9-Tetrahydrocannabinol.
Die Wirkung von nicht-klassischen Cannabinoiden.
In der Geschichte der Untersuchung der Eigenschaften von CP-47497 gibt es zwei Phasen. Zunächst wurde die hohe biologische Wirksamkeit dieser Droge festgestellt, einschließlich eines ausgeprägten Suchtpotenzials. Man geht davon aus, dass die pharmakologische Aktivität des Mittels etwa zehnmal höher ist als die von D9-Tetrahydrocannabinol. Später, als neue CB1- und CB2-Rezeptorliganden eingeführt wurden, begannen Informationen über die hohe Affinität der Cannabinoidrezeptoren des ersten Subtyps zu CP-47497 und seinen Homologen zu erscheinen. Wie gezeigt wird, wurde die größte Affinität bei CP-47497 und CP-47497-C8 festgestellt.
In der Studie wurden zunächst Verhaltensäquivalente bei Exposition gegenüber CP-47497 bewertet. Das antinozizeptive Potenzial des Wirkstoffs bei Nagetieren (Methoden wie Quetschen des Schwanzansatzes, Tail-Flick-Test usw. wurden verwendet) war mit dem von Morphin vergleichbar und übertraf das von D9-Tetrahydrocannabinol um ein Vielfaches. Der Wirkstoff CP-47497 erwies sich bei der Prüfung der Hemmung der spontanen motorischen Aktivität bei Nagetieren, der Abschwächung der krampfartigen Aktivität (Elektroschock), der hypothermischen Wirkung und der Induktion von Ataxie bei Hunden im Vergleich zu D9-THC als wesentlich wirksamer. Das Suchtpotenzial (nach den Ergebnissen der Diskriminierungsmethode bei Ratten) war ebenfalls viel höher als der Indikator für D9-Tetrahydrocannabinol.
CP-55940, ein Homolog mit n-Butanol anstelle von Propanol in Position 4 des Cyclohexanrings, zeigt eine hohe biologische Aktivität. Die Affinität dieser Verbindung ist um ein Vielfaches höher als der entsprechende Indikator für CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), und die analgetische Wirkung (bewertet durch den Zuckungstest bei Mäusen) war mehr als viermal höher als die ähnliche Wirkung von CP-47497. Die antinozizeptive Wirkung eines anderen Homologs mit Propylcyclohexan an Position 4 ist mehr als sechsmal höher als die von CP-47497, und der Ki-Wert betrug 1,30 ± 0,57 nM. Als die Struktur des CP-55940-Moleküls durch den Ersatz des Cyclohexanrings durch Cycloheptan verändert wurde, stiegen die Affinität für CB1-Rezeptoren (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) und die analgetische Aktivität (um das 16fache).
Aminoalkylindole, Indolylnaphthylmethane, Indene, Pyrrole und andere Cannabinoide.
Die erste Synthese des Aminoalkylindol-Vorläufers WIN-55212-2 wurde 1991 durchgeführt. Damals wurde die hohe biologische Aktivität von WIN-55212-2 nachgewiesen (in Radioligandenstudien und in Experimenten an isolierten Organen), und auch sein Suchtpotenzial wurde demonstriert (eine Methode des Diskriminierungstrainings). WIN-55212-2 hat eine breite Anwendung als pharmakologische Sonde für Cannabinoidrezeptoren gefunden. Es wird auch erfolgreich als Radioligand eingesetzt (3H-WIN-55212-2).
Die agonistische Aktivität von Aminoalkylindolen lässt sich anhand der Zunahme der spezifischen Bindung von 35S-Gtp an die Membranen des Nagetiergehirns abschätzen. Es wurde gezeigt, dass JWH-073 die Bindung des GTP-Analogons an die synaptischen Membranen des Mäusegehirns um 59 % gegenüber dem Basalwert erhöht, mit EC50 = 34 nM. Für D9-THC lagen die entsprechenden Werte bei 40 % bzw. 81 nM. Die agonistische Wirksamkeit anderer Wirkstoffe war deutlich höher: für HU-210 betrug die maximale Steigerung 110% bei ЕС50= 2,9 nM; die gleichen Indikatoren für CP-55940 - 120% und 6,1 nM; für CP-55244 -120% und 0,12 nM. Bei der Verwendung von Kleinhirnmembranen von Mäusen als biologisches Material war die Bindungsaktivität von JWH-073 für 35S-GTPgS geringer: der maximale Anstieg erreichte 53%, ЕС50 = 490 nM. Die entsprechenden Werte für CP-55940 waren 134% und 20 nM; für D9-THC - 54% und 260 nM.
Die Auswirkungen der "neuen Cannabinoid"-Gruppen auf die Aktivität der Adenylatzyklase lassen sich am Beispiel von JWH-018 demonstrieren. In der Studie war die Cannabinoid-Wirkung auf die Fähigkeit, die durch Forskolin stimulierte Adenylatcyclase-Aktivität zu hemmen (Werte in nM; menschliche CB1-Rezeptoren und Adenylatcyclase werden in CHO-Zellen gemeinsam exprimiert), wie folgt: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Unter den Substanzen der betrachteten Gruppen gibt es Wirkstoffe mit einer hohen Affinität für Cannabinoidrezeptoren. Die Verbindung JWH-048 beispielsweise hatte eine viermal höhere Affinität für CB1-Rezeptoren als D9-ТHK und stand dem Cannabis-Alkaloid in seiner Fähigkeit, vegetative und verhaltensbezogene Indikatoren zu verändern (Hemmung von SDA, antinozizeptive Wirkung, hypothermische Wirkung), nicht nach. Eine hohe Affinität für CB1-Rezeptoren wurde auch bei JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 und JWH-262 festgestellt. Ihre Konstanten der Hemmung der spezifischen Bindung des CB1-Liganden 3H-CP-55940 an die synaptischen Membranen des Nagergehirns betrugen 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM bzw. 28 ± 3 nM.
Ein ähnlicher Indikator für D9-Tetrahydrocannabinol lag bei 41 ± 2 nM. Das Aminoalkylindol JWH-398 (1-Pentyl-3-(4-chlor-1-naphthol)indol wurde aus Rauchermischungen isoliert. Die Affinität dieses Wirkstoffs für CB1-Rezeptoren ist hoch (Ki = 2,3 nM).
1-Pentyl-3-phenylacetylindole (enthalten kein Naphthalin-Radikal) wiesen eine höhere Affinität für CB1-Rezeptoren auf als D9-Tetrahydrocannabinol: JWH - 203 - 5,1 Mal; JWH - 204 - 3,2 Mal; JWH - 249 - 4,9 Mal; JWH - 250 - 3,7 Mal; JWH - 251 - 1,4 Mal; JWH - 252 - 1,8 Mal; JWH - 302 - 2,4 Mal; JWH - 305 - 2,7 Mal; JWH - 306 - 1,6 Mal; JWH - 311 - 1,8 Mal.
BAY 38-7271, eine Verbindung, die im Labor der deutschen Bayer AG synthetisiert wurde, hat eine hohe Affinität zu den Rezeptoren des ersten Subtyps. Die Werte der Dissoziationskonstante von 3H-BAY 38-7271 in Radioligandenexperimenten mit synaptischen Membranen von Ratten- und menschlichen Gehirnen sowie mit klonierten menschlichen CB1-Rezeptoren lagen zwischen 1,84 und 2,91 nM. In einer parallelen Versuchsreihe wurden ähnliche Werte für einen allgemein anerkannten Liganden 3H-CP-55940 ermittelt. BAY 38-7271 war in Bezug auf die agonistische Wirksamkeit (bewertet durch den Grad der erhöhten 35S-Gtp-Bindung an die synaptischen Membranen der menschlichen Großhirnrinde und des gesamten Rattenhirns) um ein Vielfaches besser als D9-Tetrahydrocannabinol. Die biologische Aktivität von BAY 38-7271 (die Fähigkeit, bei Ratten nach intraperitonealer oder intravenöser Injektion eine Hypothermie auszulösen) wird im Vergleich zum gleichen Indikator für HU-210 als geringer definiert, war aber mit der von CP-55940 und WIN-55212-2 vergleichbar. Unter ähnlichen Versuchsbedingungen war sie im Vergleich zu BAY 38-7271 in Bezug auf die hypothermische Wirkung deutlich geringer. Das Suchtpotenzial von BAY 38-7271 wurde an Ratten mit Hilfe der Methode der Unterscheidung (Diskriminierung) von Substanzen bewertet. Es war im Vergleich zu ähnlichen Indikatoren für HU-210 und CP-55940 geringer, aber zehnmal höher als der entsprechende Parameter für D9-Tetrahydrocannabinol. Alle aufgeführten Verhaltensäquivalente von Cannabinoiden wurden durch den CB1-Rezeptor-Antagonisten Rimonabant (SR-141716A) verhindert. Dies deutet darauf hin, dass die süchtig machenden Wirkungen über die Rezeptoren des ersten Subtyps realisiert werden.
Klinische Aspekte der Wirkung auf den Körper.
CB1-Rezeptoren gehören zur Familie der an G-Proteine gebundenen Rezeptoren und sind in den Bereichen des Gehirns weit verbreitet, deren Funktionen mit der Kontrolle der motorischen Aktivität, der kognitiven Funktionen, der emotionalen Reaktionen, des motivierten Verhaltens und der Homöostase verbunden sind. In Bezug auf die psychoaktive Wirkung sind die Liganden der Cannabinoidrezeptoren des ersten Subtyps die wichtigsten. Ihre Aktivierung äußert sich in Euphorie, Sedierung, Abnahme der spontanen motorischen Aktivität (SDA), antinozizeptiven Wirkungen, Hypothermie und Katalepsie. Die Kombination dieser verhaltensbezogenen und physiologischen Äquivalente bildet die Grundlage für das Suchtpotenzial der Cannabinoide. Wenn wir über die Auswirkungen auf den psychischen Zustand einer Person sprechen, können wir auch eine halluzinogene Wirkung zu dieser Liste hinzufügen.
CB2-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in Immunzellen, sowohl innerhalb als auch außerhalb des zentralen Nervensystems. Die Funktion dieser Rezeptoren umfasst die Modulation der Zytokinausschüttung und der Migration von Immunzellen. Im Gehirn finden sich CB2-Rezeptoren in Mikroglia, Blutgefäßen und einigen Neuronen.
Die psychoaktiven Substanzen, die Teil der "Spice"-Komposition sind, haben eine starke Wirkung auf die meisten Körpersysteme. Die Schädigung des Gehirns ist dabei am stärksten ausgeprägt. Das Rauchen des Mittels führt zu einer akuten Verkrampfung der Hirngefäße - dies geschieht reflexartig, um das Eindringen toxischer Substanzen in das Hirngewebe zu verhindern. Die Gefäßverengung führt zu Hypoxie, verminderter Lebensfähigkeit der Gehirnzellen und deren Absterben.
Auch Rauchmischungen haben einen großen Einfluss auf das zentrale Nervensystem. Die Wirkung der Rauchinhaltsstoffe auf das zentrale Nervensystem macht süchtig nach "Gewürzen". In der Folge können verschiedene Reaktionen auftreten: ein Zustand der Euphorie, unprovozierte Hysterie oder Lachanfälle, Koordinations- und Orientierungsstörungen, visuelle und auditive Halluzinationen, ein absoluter Verlust der Fähigkeit, das eigene Verhalten zu kontrollieren. All diese Reaktionen des Zentralnervensystems bedrohen bereits bei ihrem Auftreten das menschliche Leben. Es gibt eine große Anzahl von Fällen, in denen Menschen unter dem Einfluss von Drogen, die aus diesen Mischungen bestehen, aus dem letzten Stockwerk eines Hochhauses gesprungen sind oder in eiskaltem Wasser geschwommen sind.
Bei regelmäßigem Konsum von "Spice" kommt es zu irreversiblen Störungen des zentralen Nervensystems. Es kann zu anhaltenden Aufmerksamkeitsstörungen, Gedächtnisschwäche und Intelligenzminderung, Depressions- und Selbstmordneigung kommen. Unter anderem haben "Spice"-Raucher ein sehr hohes Risiko, aufgrund von schweren Schädigungen des zentralen Nervensystems behindert zu werden.
Sind im Rauch giftige Stoffe enthalten, kann es zu toxischen Reaktionen kommen - Übelkeit und Erbrechen, Herzrasen und Bluthochdruck, Krämpfe und Zuckungen, Ohnmacht und Koma. Die Schwierigkeit bei der Beseitigung der Folgen des Rauchens von Gewürzmischungen besteht darin, dass in vielen Fällen die narkotisierenden Verbindungen bei den Tests im Blut der Patienten nicht nachgewiesen werden, was die Diagnose und eine angemessene Behandlung erheblich erschwert. Der systematische Konsum solcher Räuchermischungen provoziert eine körperliche und geistige Anpassung. Infolgedessen verursacht das Entzugssyndrom Symptome wie Körperschmerzen, Übelkeit und Fieber. Das Rauchen einer Mischung führt auch zu einer psychischen Störung. Gedächtnis, geistige Aktivität und Aufmerksamkeit sind gefährdet. Anderen klinischen Beobachtungen zufolge wirkt sich der langfristige Konsum von "Spice" negativ auf die Leber, das Sexual- und das Herz-Kreislauf-System aus. Das Rauchen von "Spice" beeinträchtigt auch die Erektion, verlangsamt die Beweglichkeit der Spermien und stört den Menstruationszyklus bei Frauen. Der langfristige Konsum von synthetischen Cannabinoiden als Bestandteil von Rauchmischungen kann die Entwicklung von Krebs und psychischen Störungen fördern.
Auch die Leber wird stark in Mitleidenschaft gezogen. Ihre Zellen sind den schädlichen Wirkungen der toxischen Bestandteile des Spice ausgesetzt, was besonders gefährlich ist, wenn es zu einer Überdosis kommt, was nicht selten der Fall ist. Ein Teil der schädlichen Substanzen wird von den Leberzellen neutralisiert, wobei ein großer Teil der Zellen abstirbt, und der Rest der Substanzen wird mit dem Blut durch den Körper transportiert. Die Auswirkungen auf das Ausscheidungssystem spiegeln sich in hohem Maße in der Nierenschädigung wider. Wenn die Reste der toxischen Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden, wird das Nierenparenchym geschädigt, und es kommt zur Sklerose (Ersatz durch Bindegewebe). Die Wirkstoffe von Rauchmischungen gelangen beim Einatmen zusammen mit dem Rauch über die Lunge in den Körper. Der größte Teil der Substanzen wird durch die Wände der Lungenkapillaren geleitet, gelangt fast ungehindert in den Blutkreislauf und verteilt sich im ganzen Körper.
So wurde bei der Überwachung der Zusammensetzung der Rauchmischungen festgestellt, dass alle Arten von synthetischen Cannabiтoiden unterschiedliche Wirkungen auf die Rezeptoren des Körpers haben, so dass es unmöglich ist, zu sagen, wann eine Überdosis vorliegt. Die psychoaktiven Substanzen, die Teil des "Gewürzes" sind, wirken auf die Cannabinoidrezeptoren - CB1 und CB2 -, die zum Endocannabinoid-Signalsystem gehören. Außerdem ist die Wirkung je nach Zusammensetzung der Mischung unterschiedlich. So war beispielsweise die Verbindung O2-Propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, die eine hohe Affinität zu den Cannabinoidrezeptoren des ersten Subtyps aufweist und in vitro-Versuchen agonistisch wirkt, in Versuchen an Mäusen (Bewertung der sedierenden, antinozizeptiven, kataleptogenen und hypothermischen Wirkungen) minimal aktiv. Das Cannabinoid 3-(1', 1' - Dimethylethyl)-D8-THC gehört zu den Liganden mit hoher Affinität zu den CB1-Rezeptoren (es übertrifft D9-THC in der Affinität um das Dreifache), hat aber keine biologische Aktivität. Bei regelmäßigem Konsum von "Spice" leidet der gesamte Körper. Die Leberfunktionen sind gestört, die Funktionen des Zentralnervensystems sind beeinträchtigt, die Organe des Ausscheidungs- und Atmungssystems leiden ebenfalls.
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