JWH-018 (Naphthalin-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanon) ist ein synthetisches Cannabinoid der Klasse der Naphthalinoide, das ein vollständiger Agonist von CB1- und ein partieller Agonist von CB2-Rezeptoren ist. Es hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie THC, unterscheidet sich aber in einigen Aspekten, die im Folgenden erläutert werden. Die Wirkung dieser Verbindung imitiert die Effekte der Endocannabinoide, die im Körper natürlich produziert werden. Zum Beispiel imitiert es die biologisch aktiven 2-AG und АЕА, die die Übertragung von Nervensignalen verändern. Dies ist der Grund für seine anästhetische Wirkung. Die Verbindung ist in den folgenden Mischungen enthalten: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" und "Wasted". Manchmal wird die Verbindung auch AM-678 genannt. Es ist eines der ersten Aminoalkaloide, die in K2-Produkten enthalten sind und in den USA beschlagnahmt wurden. 1-Pentyl-3-(1-Naphthoyl)-Indol ist eine von der DEA nach Schedule I kontrollierte Substanz. Diese Verbindung wurde 1995 von John W. Huffman (der Name JWH kommt von seinen Initialen) synthetisiert. Er war Professor für organische Chemie an der Clemson University und arbeitete mit seinen Kollegen an der Synthese von 470 Analoga und Metaboliten von THC, um dessen Wechselwirkungen mit Cannabinoidrezeptoren im Gehirn zu untersuchen. Huffman kennt JWH-018 gut. "Wir haben das Zeug 1995 hergestellt", sagt er. "Ich hatte einen Studenten, der unter der Aufsicht eines sehr fähigen Postdocs arbeitete, und dies war nur eines der Dinge, die wir herstellten." Ihre Forschung wurde 1998 im Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995) veröffentlicht. Im Dezember 2008 erhielt Huffman eine E-Mail, die zeigte, wie eine rein wissenschaftliche Forschung missbraucht werden kann. In der E-Mail eines deutschen Bloggers wurde Huffman auf das Vorhandensein von JWN-018 als Bestandteil einiger Kräutermischungen aufmerksam gemacht, die über das Internet als legale Alternative zu Marihuana verkauft werden. Huffman sieht den Grund für die Beliebtheit von JWH-018 unter allen anderen Verbindungen in der Reihe darin, dass "es einfach herzustellen ist und eine starke Wirkung hat" Andere Verbindungen, die in all diesen pflanzlichen Produkten enthalten sind, seien wirksamer als JWH-018. Eine davon ist zum Beispiel HU-210. Dabei handelt es sich um eine Verbindung mit dem Namen 1-Dimethylgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrocannabinol, die erstmals von Forschern der Hebräischen Universität Jerusalem synthetisiert wurde. JWH-018 hat die Summenformel C24H23NO, ein Molekulargewicht von 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Es ist geruchlos, hat eine pulverförmige Konsistenz von weißer Farbe. Es ist wasserlöslich 4,31X10-3 mg/L bei 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg bei 25 °C. Er hat einen Schmelzpunkt von 54-60 °С. Die Substanz gilt als relativ inert, da sie in der Position C-3 durch ein naphthenisches Motiv ersetzt ist und das aromatische Indolsystem nicht zu einer signifikanten Aktivität beiträgt. Es wurden analytische Laboridentifizierungsmethoden entwickelt, um eine empfindliche und spezifische Methode zur quantitativen Bestimmung von JWH-018, JWH-073 und JWH-250 und zur qualitativen Identifizierung von JWH-019 in Vollblut zu untersuchen. Der lineare Bereich liegt bei allen quantitativen Analyten bei 0,1-20 Mikrogramm/l.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
JWH-018 wird durch CYP450-Enzyme metabolisiert. Unter Verwendung mikrosomaler menschlicher Leberenzyme und rekombinanter menschlicher Proteine wurden CYP2C9 und CYP1A2 als die wichtigsten Enzyme für die Oxidation der Substanz ermittelt. Gleichzeitig leisten CYP2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 einen relativ geringen Beitrag zum Metabolismus. Die wichtigsten Metaboliten sind JWH-018 N-(3-OH-Pentyl), JWH-018 N-(4-OH-Pentyl), JWH-018 N-(5-OH-Pentyl), JWH-018 Pentansäure, JWH-018 (5-OH-Indol), JWH-018 (6-OH-Indol), JWH-073 N-(3-OH-Butyl), JWH-073 N-(4-OH-Butyl), JWH-073 Butansäure und JWH-073 (6-OH-Indol). Während der Inkubation auf HLM werden die folgenden Metaboliten identifiziert: JWH-018 N-(4-OH-Pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-Pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-Indol) (36 %) und JWH-018 (5-OH-Indol) (19 %). Im Falle von JWH-018 N-(4- OH-Pentyl) und JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) folgen die Reaktionen der Michaelis-Menten-Kinetik. Außerdem kann (3-(3-(1-Naphthoyl)-1H-indol-1-yl) Propansäure als Biomarker verwendet werden. Fast alle Metaboliten werden im Urin in Form von Glucuroniden durch UDP-Glucuronosyltranseferase (hauptsächlich hepatische UGT1A1, UGT1A9 und UGT2B7) ausgeschieden. Als Ergebnis des oxidativen Metabolismus von JWH-018 werden einige Metaboliten gebildet, die die biologische Aktivität in Form von CBRs bewahren, darunter JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) und JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetische Polymorphismen dieser Enzyme werden mit einem bestimmten Grad der Toxizität und dem Risiko von Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Zwei Varianten gelten als die häufigsten Phänotypen, nämlich CYP2C9*2 (ein Cystein ersetzt das Arginin im Rest 144) und CYP2C9*3 (ein Leucin ersetzt das Isoleucin im Rest 359). Beide verringern die enzymatische Aktivität. Es ist möglich, dass Menschen, die solche Varianten dieses Cytochrom-Haplotypen tragen, anfälliger für die Toxizität von JWH-018 sind als Menschen mit anderen Genotypen. Daher kann die genetische Variabilität im oxidativen Metabolismus, der durch CYP2C9 katabolisiert wird, der Grund für die toxischen Wirkungen sein, die bei JWH-018-Anwendern registriert wurden.
Monohydroxylierte Metaboliten binden an CB2r mit Ki von 23 nM (hohe Affinität zu М1) bis 115 nM (mittlere Affinität zu М2). Die Rangfolge der Affinität zu СВ2r dieser Verbindungen lautet wie folgt: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylierte Metaboliten von JWH-018 wirken als partielle und vollständige Agonisten von CB2Rs durch Aktivierung von G-Proteinen in CHO-hCB2-Membranen. Die maximale Effizienz der Hemmung der AC-Aktivität durch JWH-018-Metaboliten ist variabel. Im Vergleich zum CB1r/CB2r-Vollagonisten CP-55.940 (67,3 ± 3,5 %) bewirken alle Metaboliten der Substanz mit Ausnahme von М1, М2 und М5 eine gleich starke Hemmung der AC-Aktivität. Der Vmax-Wert für den Metaboliten JWH-018 (u)-OH ist bei der CYP2C9*2-Variante doppelt so hoch wie der des WT-Enzyms (101,9 ± 3,24 bzw. 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), während der Vmax-Wert bei der CYP2C9*3-Variante mit 6,02 ± 0,31 deutlich niedriger ist. Die gleiche Tendenz wird für die Metaboliten JWH-018 (u-1)-OH(S) und (R) beobachtet, so dass die Vmax-Werte für die S-Form 14,61 pmol/min/nmol für CYP2C9*1, 26,62 für CYP2C9*2 und 2,75 für CYP2C9*3 betragen. Die Km-Werte für den Metaboliten JWH-018 (u)-OH sind für die Variante CYP2C9*1 doppelt so hoch wie für die zweite Variante (0,90 gegenüber 0,21 nM). Interessant ist, dass der Glucoronsäure-Omegahydroxyl-Metabolit die Affinität zu CB1-Rezeptoren beibehält, aber als neutraler Agonist wirkt. Dieses Konjugat kann hauptsächlich im Urin nachgewiesen werden. Toleranz und Kreuztoleranz werden bei Personen beobachtet, die chronisch THC konsumieren. Sie können durch Desensibilisierung und Herunterregulierung der СВ1-Rezeptoren verursacht werden. Was die Untersuchung der Metaboliten im menschlichen Speichel betrifft, so sind die Konzentrations-Zeit-Kurven durch maximale Konzentrationen im Bereich von 2-2036 ng/ml gekennzeichnet, die in der ersten Probe nach der Inhalation festgestellt werden, gefolgt von einem sehr steilen Abfall, der in eine exponentielle Phase der Eliminierung bis zu zwei Stunden nach der Inhalation übergeht. Im Verlauf des Eliminationsprozesses mit einer mittleren Halbwertszeit von 1,69 Stunden sinkt die Kurve innerhalb von sechs Stunden auf Werte von 0,025 ng/ml LLOQ.
JWH-018 hat eine relativ hohe Bindungsaffinität zu Cannabinoidrezeptoren mit Werten von IC50 9,0 nM - für den ersten Typ, 2,94 - für den zweiten Typ von Cannabinoidrezeptoren im Vergleich zu THC, 40,7 und 36,4 nM (für den ersten bzw. zweiten Rezeptortyp). Was die biologischen Wirkungen betrifft, so zeigte die Verbindung bei der In-vitro-Analyse der Bindung von [35S]-Guanosin-5'-O-(3-Thio)-Triphosphat agonistische Eigenschaften. JWH-018 bewirkt in Zelllinien, die CB1-Rezeptoren exprimieren, eine Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP-Akkumulation bei ЕС50 14,7 und eine maximale Hemmung bei 79 %. Sein Wert in Zellen ist EC50 von 5,31±0,4 nM. Auf der Grundlage dieser Daten und klinischer Beobachtungen kann davon ausgegangen werden, dass JWH-018 typische Wirkungen eines CB-1-Agonisten zeigt, darunter Sedierung, kognitive Dysfunktion, Tachykardie, posturale Hypotonie, Mundtrockenheit, Ataxie, Immunsuppression und psychotrope Effekte. Ein deutlicher Unterschied zu THC besteht in der Bildung aktiver Metaboliten, die die Affinität zum CB1-Rezeptor über einen langen Zeitraum aufrechterhalten: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-Pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-Pentyl) > JWH-018 (5-OH-Indol) = THC = JWH-018 (6-OH-Indol) = JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-Butyl)>JWH-018 Pentansäure. Außerdem haben die folgenden Metaboliten eine vollständige agonistische Bindung an CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-Indol), JWH-018 (6-OH-Indol) sowie für JWH-018 N-(5-OH-Pentyl)-bei [35S]GTPγS-Bindungstests und partielle agonistische Aktivität für JWH-073 (6-OH-Indol) und JWH-073 N-(4-OH-Butyl). Der glucuronidierte Metabolit JWH-018 - (5-OH-Pentyl) bewahrt die Affinität zum СВ1-Rezeptor (Ki: 922 nM), aber bis heute gibt es keine objektiven experimentellen Daten, die beweisen, ob dieser Metabolit in der Lage ist, pharmakologische Wirkungen in vivo zu antagonisieren. Ähnlich wie bei der Erhaltung der Affinität zum CB1-Rezeptor binden die Metaboliten JWH-018 auch an den СВ2-Rezeptor mit einer relativen Rangordnung der Bindungsaffinität -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-Butyl) > JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) > JWH-018 (6- OH-Indol) > JWH-018 N-(4-OH-Pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-Butyl) > JWH-073 (6- OH-Indol) >> JWH-018 Pentansäure und JWH-073 Butansäure.
Durch die Bindungsanalyse von [35S]GTPγS und die Analyse der Adenylatzyklase zur Messung der internen Aktivität wird gezeigt, dass JWH-018 eine volle agonistische Aktivität auf СВ2-Rezeptoren hat. Um ein gleichwertiges Maß an adenylischer Aktivität zu erreichen, muss also eine geringere Anzahl von Rezeptoren beteiligt sein. Da CB2-Rezeptoren hauptsächlich in verschiedenen Arten von Immunzellen exprimiert werden, kann die Einnahme der Substanz die Immunfunktion modulieren, was zu einer Unterdrückung der Immunität führt. Studien zu den Auswirkungen von JWH-018 auf die durch 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) induzierte Entzündung und Karzinogenese haben eine entzündungshemmende Wirkung von JWH-018 im Vergleich zu Indometacin nachgewiesen. Darüber hinaus unterdrückt JWH-018 die Entwicklung von Tumoren, die durch die Wirkung von ТРА im Modell der Hautkarzinogenese bei der Maus ausgelöst werden. In Studien von Atwood über den Einfluss von JWH-018 auf die glutamaterge Neurotransmission in kultivierten autaptischen Hippocampus-Neuronen und die Aktivierung der ERK1/2 mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) sowie die Internalisierung des CB1-Rezeptors wurde festgestellt, dass JWH-018 exzitatorische postsynaptische Potenziale in Abhängigkeit von der Konzentration und dem CB1-Rezeptor hemmt (bei IC50=14,9 nM). Es erhöhte auch die Phosphorylierung von MARK und verursachte eine schnelle Internalisierung der Rezeptoren, was darauf hindeutet, dass die typischen Wirkungen von JWH-018 mit der CB1-Rezeptoraktivierung verbunden sind.
In Berichten von Rominger werden kurzfristige Veränderungen an Dopamin-D2/3-Rezeptoren (während der akuten Toxizität durch JWH-018) beschrieben. Dies deutet darauf hin, dass die Anwendung von JWH-018 ausgeprägte Veränderungen im dopaminergen System verursacht und im Falle einer Toxizität eine zusätzliche pharmakologische Intervention zur Korrektur der Behandlung erfordert. In Studien an Mäusen wurden nach der Inhalation des Rauches einer 200mg Kräutermischung, die 3,6% JWH-018 enthielt, folgende Symptome registriert: Hypothermie (sie war signifikant ausgeprägter, verglichen mit der gleichen THC-Dosis), die Tiere zeigten auch hypomotorische Aktivität, Antinozizeption, Katalepsie, Ptosis, hyperreflektive Reaktionen und Straub-Schwanz. Nach den Daten der Experimente von Joshua S. Elmore verursacht JWH-018 eine Abnahme der СВ1-Rezeptordichte und eine Desensibilisierung, was auf ein hohes Toleranzpotenzial hinweist. Es kam auch zu einer Zunahme der Empfindlichkeit der 5-HT1A-Rezeptoren und zu keinen signifikanten Veränderungen der Empfindlichkeit der 5-HT2A-Rezeptoren. In der kürzlich durchgeführten Studie über den Einfluss von JWH-018 auf die Intoxikation durch eine mittlere Dosis der Substanz (etwa 5,39 mg) wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt: Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Paranoia sowie Depersonalisierung, Derealisierung, leichte Amnesie, erhöhte Dissoziation. Jeder der Versuchsteilnehmer verspürte mäßige oder leichte Wirkungen, die denen von THC ähneln, jedoch mit ausgeprägteren Bewusstseinsveränderungen und unerwünschten Wirkungen. Die Spitzenkonzentration betrug 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) und wurde 5 Minuten nach der Verabreichung erreicht. Obwohl statistische Auswertungen erforderlich sind, um zuverlässige Schlussfolgerungen über einen direkten Vergleich zwischen JWH-018 und THC zu ziehen, deuten diese Daten darauf hin, dass die dissoziativen Wirkungen nach JWH-018 deutlicher sind. Synthetische Cannabinoide erzeugen stärkere und häufigere psychotische Wirkungen, da sie potente und vollständige CB1-Agonisten sind. THC hingegen ist ein partieller Agonist. Der derzeit untersuchte SC, JWH-018, hat eine Affinität für den CB1-Rezeptor, die fünfmal größer ist als die von THC in natürlichem Cannabis. Daher ist es nicht verwunderlich, dass seine psychotomimetischen Wirkungen stärker sind als die von natürlichem Cannabis. Psychotomimetische Symptome sind besonders für Menschen mit einem Risiko für die Entwicklung einer Psychose von Bedeutung. Die Studie von Uchiyama ergab, dass JWH-018 die Leistung des EEG fast um das Vierfache erhöht, aber die Aktivität seiner Parameter verringert. Bei einer Dosis von 10 mg/kg starben die Ratten. In Studien von Koller wurden akute Genotoxizität und östrogene Aktivität in niedrigen Dosen nicht festgestellt. Allerdings waren die antiöstrogenen Eigenschaften von JWH-018 etwa 10 Mal stärker als die von THC. JWH-018 zeigt in der höchsten Konzentration (100 μM) Zytotoxizität bei MCF-7- und TR146-Zellen. Tomiyama und Funada stellten in ihren Studien eine konzentrationsabhängige Zytotoxizität von JWH-018 auf die primären Nervenzellen des Vorderhirns fest. Der Metabolit N-3-Hydroxypentyl der ersten Stoffwechselphase war für die Zelllinien der menschlichen embryonalen Niere (HEK283T) und des menschlichen Neuroblastoms (SH-SY5Y) toxisch, im Gegensatz zu JWH-018, das keine derartige Zytotoxizität aufwies. Den veröffentlichten Daten zufolge lag die Konzentration von JWH-018 im postmortalen Blut bei 5-150 ng/ml. In Studien von Yigit Sezer wurde nachgewiesen, dass JWH-018 nachweislich Genotoxizität und Neurotoxizität verursacht, hauptsächlich aufgrund von oxidativem Stress. In Studien von Ren-shi Li wurde ein signifikanter Anstieg der АЕА- und 2-АG-Spiegel im Hippocampus von Mäusen festgestellt, denen 1 mg/kg JWH-018 verabreicht wurde, im Vergleich zu Kontrollgruppen. Dieser Anstieg wurde durch die Verabreichung von АМ-261, einem СВ1-Rezeptor-Antagonisten, gehemmt. Der Anstieg der Endocannabinoidspiegel war das Ergebnis einer Depression der Hydrolasen (FAAH und MAGL). Darüber hinaus wurde die Verschlechterung der kognitiven Funktionen durch die Hemmung der synaptischen Übertragung und anderer Mechanismen zur Regulierung des Gedächtnisses nachgewiesen. JWH-018 störte die Expression von BDNF, einem wichtigen Modulator der exzitatorischen und inhibitorischen synaptischen Übertragung, der für die Vermittlung zellulärer Vorgänge, einschließlich der Differenzierung und des Wachstums von Neuronen, notwendig ist.
Klinische Wirkungen, Dosierung und Anwendungsmethoden.
Zu den erwünschten positiven Wirkungen gehören: kognitive Euphorie und Empathie, ähnlich wie bei THC; in niedrigen Dosen - stimulierende Wirkung, mittlere und hohe Dosen - ausgeprägte Sedierung und Muskelschwäche; Stimmungsverbesserung, konzeptionelles Denken - in niedrigen Dosen; anästhetische Wirkung manifestiert sich bei mittlerer Dosis und höher, es besteht die Möglichkeit angenehmer taktiler Empfindungen, aber mit der Erhöhung der Dosis kommt es zur Antinozizeption, die sich in einer Abnahme der oberflächlichen taktilen Empfindlichkeit manifestiert; Die Appetitsteigerung ist im Vergleich zu THC weniger ausgeprägt; Auswirkungen von "Veränderungen der gefühlten Schwerkraft"; das Auftreten von Illusionen verschiedener Art, beschrieben durch den Wechsel von Farben, "Farbenspiel", "Veränderungen der Geometrie statischer Objekte", Beschleunigung oder Verlangsamung dynamischer Objekte, verringerte Sehschärfe und Helligkeit, das Auftreten von Hörhalluzinationen, Verzerrung von Bildern. Zu den unerwünschten negativen Wirkungen von JWH-018 gehören: Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten, der Koordination und der Orientierung in Zeit und Raum in Abhängigkeit von der Dosis; eine Erhöhung der Krampfschwelle mit dem Auftreten eines krampfartigen Syndroms, wobei die Wirkung dosisabhängig ist; erhöhte Herzfrequenz, erhöhter Blutdruck bei niedrigen oder mittleren Dosen, paradoxer Blutdruckabfall bei hohen und extrem hohen Dosen bis hin zum Kollaps und orthostatischer Hypotonie mit Bewusstseinsverlust und Herzrhythmusstörungen; ausgeprägte Halluzinationen bei extrem hohen Dosen mit Bewusstseinsstörungen bis hin zu tiefer Betäubung; Angstzustände und Paranoia neigen dazu, sich schon bei niedrigen Dosen zu entwickeln, abhängig vom Psychotyp einer Person, der Dichte der entsprechenden Rezeptoren, dem Vorhandensein von Toleranz und anderen vorwiegend molekularen Faktoren; Panikattacken schon bei niedrigen Dosen, bei hohen Dosen jedoch keine Panikattacken aufgrund von Bewusstseinsstörungen und Verlagerung von kognitiven Mustern auf andere Stellen des zentralen Nervensystems; Auftreten eines vorübergehenden Depersonalisations-/Derealisationssyndroms; ausgeprägte Halluzinationen bei hohen Dosen.
Von der Einnahme durch Personen mit psychischen Störungen wird dringend abgeraten. Was das Suchtpotenzial anbelangt, so tritt eine psychische Abhängigkeit von dieser Substanz nur bei langfristigem Mehrfachkonsum auf. Es gibt Daten über das Risiko des Auftretens eines Entzugssyndroms, das vor allem durch eine Störung der Grundstimmung, Zittern der Extremitäten, Angstzustände, subdepressive Zustände, spontanen Anstieg der Herzfrequenz und Panikattacken gekennzeichnet ist. Die oben genannten Symptome klingen innerhalb von 2-3 Monaten der Abstinenz ohne pharmakologische Therapie ab. In der Regel wird diese Substanz in Form von Räuchermischungen verabreicht. In Anbetracht der Tatsache, dass es unmöglich ist, die Dosis der Substanz in einer Reihe von Pflanzenmaterialien ohne spezielle Labortests zu bestimmen, wird empfohlen, mit Mindestdosen zu beginnen. Die Anfangsdosis, die mit dem Einsetzen der Wirkungen verbunden ist, beträgt 20-40 μg/kg, die mittlere Dosis reicht von 40 bis 80 μg/kg, die hohe und extrem hohe Dosis von 80 bis 120 μg/kg, wobei in Anbetracht des hohen Risikos von Nebenwirkungen (einschließlich tödlicher Folgen) und des Verlusts der Kontrolle über den physischen und psychischen Zustand des Körpers von der Verwendung hoher Dosen kategorisch abgeraten wird. Bei inhalativer Verabreichung tritt die Wirkung nach 5-10 Minuten ein und hält 1-3 Stunden an. Je nach Dosis können die Nachwirkungen bis zu 10 Stunden anhalten. Bei oraler Verabreichung (z. B. mittels Gelatinekapseln) variiert die Zeit des Wirkungseintritts von 10 bis 30 Minuten, sie können lange anhalten (etwa 5 Stunden), abhängig von vielen Faktoren und dem Stoffwechsel. Die gefährlichsten Kombinationen von Arzneimitteln, die schwere Nebenwirkungen oder irreversible körperliche/geistige Schäden verursachen können: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, Amphetamine, Kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, Meskalin, Pilze, 25-x-NBOMe. Nach den neuesten Forschungsergebnissen entwickelt sich bei einmaligem Gebrauch von JWH-018 keine Toleranz. Bei Langzeitgebrauch (mehr als 3 Monate mit einer Häufigkeit von mindestens 2 Mal pro Woche) entwickelt sich eine leichte Toleranz, so dass eine Erhöhung der Dosis um nicht mehr als 5-10% der ursprünglichen Dosis erforderlich ist, um gleichwertige klinische Wirkungen zu erzielen.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
JWH-018 wird durch CYP450-Enzyme metabolisiert. Unter Verwendung mikrosomaler menschlicher Leberenzyme und rekombinanter menschlicher Proteine wurden CYP2C9 und CYP1A2 als die wichtigsten Enzyme für die Oxidation der Substanz ermittelt. Gleichzeitig leisten CYP2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 einen relativ geringen Beitrag zum Metabolismus. Die wichtigsten Metaboliten sind JWH-018 N-(3-OH-Pentyl), JWH-018 N-(4-OH-Pentyl), JWH-018 N-(5-OH-Pentyl), JWH-018 Pentansäure, JWH-018 (5-OH-Indol), JWH-018 (6-OH-Indol), JWH-073 N-(3-OH-Butyl), JWH-073 N-(4-OH-Butyl), JWH-073 Butansäure und JWH-073 (6-OH-Indol). Während der Inkubation auf HLM werden die folgenden Metaboliten identifiziert: JWH-018 N-(4-OH-Pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-Pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-Indol) (36 %) und JWH-018 (5-OH-Indol) (19 %). Im Falle von JWH-018 N-(4- OH-Pentyl) und JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) folgen die Reaktionen der Michaelis-Menten-Kinetik. Außerdem kann (3-(3-(1-Naphthoyl)-1H-indol-1-yl) Propansäure als Biomarker verwendet werden. Fast alle Metaboliten werden im Urin in Form von Glucuroniden durch UDP-Glucuronosyltranseferase (hauptsächlich hepatische UGT1A1, UGT1A9 und UGT2B7) ausgeschieden. Als Ergebnis des oxidativen Metabolismus von JWH-018 werden einige Metaboliten gebildet, die die biologische Aktivität in Form von CBRs bewahren, darunter JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) und JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetische Polymorphismen dieser Enzyme werden mit einem bestimmten Grad der Toxizität und dem Risiko von Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Zwei Varianten gelten als die häufigsten Phänotypen, nämlich CYP2C9*2 (ein Cystein ersetzt das Arginin im Rest 144) und CYP2C9*3 (ein Leucin ersetzt das Isoleucin im Rest 359). Beide verringern die enzymatische Aktivität. Es ist möglich, dass Menschen, die solche Varianten dieses Cytochrom-Haplotypen tragen, anfälliger für die Toxizität von JWH-018 sind als Menschen mit anderen Genotypen. Daher kann die genetische Variabilität im oxidativen Metabolismus, der durch CYP2C9 katabolisiert wird, der Grund für die toxischen Wirkungen sein, die bei JWH-018-Anwendern registriert wurden.
Monohydroxylierte Metaboliten binden an CB2r mit Ki von 23 nM (hohe Affinität zu М1) bis 115 nM (mittlere Affinität zu М2). Die Rangfolge der Affinität zu СВ2r dieser Verbindungen lautet wie folgt: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylierte Metaboliten von JWH-018 wirken als partielle und vollständige Agonisten von CB2Rs durch Aktivierung von G-Proteinen in CHO-hCB2-Membranen. Die maximale Effizienz der Hemmung der AC-Aktivität durch JWH-018-Metaboliten ist variabel. Im Vergleich zum CB1r/CB2r-Vollagonisten CP-55.940 (67,3 ± 3,5 %) bewirken alle Metaboliten der Substanz mit Ausnahme von М1, М2 und М5 eine gleich starke Hemmung der AC-Aktivität. Der Vmax-Wert für den Metaboliten JWH-018 (u)-OH ist bei der CYP2C9*2-Variante doppelt so hoch wie der des WT-Enzyms (101,9 ± 3,24 bzw. 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), während der Vmax-Wert bei der CYP2C9*3-Variante mit 6,02 ± 0,31 deutlich niedriger ist. Die gleiche Tendenz wird für die Metaboliten JWH-018 (u-1)-OH(S) und (R) beobachtet, so dass die Vmax-Werte für die S-Form 14,61 pmol/min/nmol für CYP2C9*1, 26,62 für CYP2C9*2 und 2,75 für CYP2C9*3 betragen. Die Km-Werte für den Metaboliten JWH-018 (u)-OH sind für die Variante CYP2C9*1 doppelt so hoch wie für die zweite Variante (0,90 gegenüber 0,21 nM). Interessant ist, dass der Glucoronsäure-Omegahydroxyl-Metabolit die Affinität zu CB1-Rezeptoren beibehält, aber als neutraler Agonist wirkt. Dieses Konjugat kann hauptsächlich im Urin nachgewiesen werden. Toleranz und Kreuztoleranz werden bei Personen beobachtet, die chronisch THC konsumieren. Sie können durch Desensibilisierung und Herunterregulierung der СВ1-Rezeptoren verursacht werden. Was die Untersuchung der Metaboliten im menschlichen Speichel betrifft, so sind die Konzentrations-Zeit-Kurven durch maximale Konzentrationen im Bereich von 2-2036 ng/ml gekennzeichnet, die in der ersten Probe nach der Inhalation festgestellt werden, gefolgt von einem sehr steilen Abfall, der in eine exponentielle Phase der Eliminierung bis zu zwei Stunden nach der Inhalation übergeht. Im Verlauf des Eliminationsprozesses mit einer mittleren Halbwertszeit von 1,69 Stunden sinkt die Kurve innerhalb von sechs Stunden auf Werte von 0,025 ng/ml LLOQ.
JWH-018 hat eine relativ hohe Bindungsaffinität zu Cannabinoidrezeptoren mit Werten von IC50 9,0 nM - für den ersten Typ, 2,94 - für den zweiten Typ von Cannabinoidrezeptoren im Vergleich zu THC, 40,7 und 36,4 nM (für den ersten bzw. zweiten Rezeptortyp). Was die biologischen Wirkungen betrifft, so zeigte die Verbindung bei der In-vitro-Analyse der Bindung von [35S]-Guanosin-5'-O-(3-Thio)-Triphosphat agonistische Eigenschaften. JWH-018 bewirkt in Zelllinien, die CB1-Rezeptoren exprimieren, eine Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP-Akkumulation bei ЕС50 14,7 und eine maximale Hemmung bei 79 %. Sein Wert in Zellen ist EC50 von 5,31±0,4 nM. Auf der Grundlage dieser Daten und klinischer Beobachtungen kann davon ausgegangen werden, dass JWH-018 typische Wirkungen eines CB-1-Agonisten zeigt, darunter Sedierung, kognitive Dysfunktion, Tachykardie, posturale Hypotonie, Mundtrockenheit, Ataxie, Immunsuppression und psychotrope Effekte. Ein deutlicher Unterschied zu THC besteht in der Bildung aktiver Metaboliten, die die Affinität zum CB1-Rezeptor über einen langen Zeitraum aufrechterhalten: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-Pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-Pentyl) > JWH-018 (5-OH-Indol) = THC = JWH-018 (6-OH-Indol) = JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-Butyl)>JWH-018 Pentansäure. Außerdem haben die folgenden Metaboliten eine vollständige agonistische Bindung an CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-Indol), JWH-018 (6-OH-Indol) sowie für JWH-018 N-(5-OH-Pentyl)-bei [35S]GTPγS-Bindungstests und partielle agonistische Aktivität für JWH-073 (6-OH-Indol) und JWH-073 N-(4-OH-Butyl). Der glucuronidierte Metabolit JWH-018 - (5-OH-Pentyl) bewahrt die Affinität zum СВ1-Rezeptor (Ki: 922 nM), aber bis heute gibt es keine objektiven experimentellen Daten, die beweisen, ob dieser Metabolit in der Lage ist, pharmakologische Wirkungen in vivo zu antagonisieren. Ähnlich wie bei der Erhaltung der Affinität zum CB1-Rezeptor binden die Metaboliten JWH-018 auch an den СВ2-Rezeptor mit einer relativen Rangordnung der Bindungsaffinität -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-Butyl) > JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) > JWH-018 (6- OH-Indol) > JWH-018 N-(4-OH-Pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-Butyl) > JWH-073 (6- OH-Indol) >> JWH-018 Pentansäure und JWH-073 Butansäure.
Durch die Bindungsanalyse von [35S]GTPγS und die Analyse der Adenylatzyklase zur Messung der internen Aktivität wird gezeigt, dass JWH-018 eine volle agonistische Aktivität auf СВ2-Rezeptoren hat. Um ein gleichwertiges Maß an adenylischer Aktivität zu erreichen, muss also eine geringere Anzahl von Rezeptoren beteiligt sein. Da CB2-Rezeptoren hauptsächlich in verschiedenen Arten von Immunzellen exprimiert werden, kann die Einnahme der Substanz die Immunfunktion modulieren, was zu einer Unterdrückung der Immunität führt. Studien zu den Auswirkungen von JWH-018 auf die durch 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) induzierte Entzündung und Karzinogenese haben eine entzündungshemmende Wirkung von JWH-018 im Vergleich zu Indometacin nachgewiesen. Darüber hinaus unterdrückt JWH-018 die Entwicklung von Tumoren, die durch die Wirkung von ТРА im Modell der Hautkarzinogenese bei der Maus ausgelöst werden. In Studien von Atwood über den Einfluss von JWH-018 auf die glutamaterge Neurotransmission in kultivierten autaptischen Hippocampus-Neuronen und die Aktivierung der ERK1/2 mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) sowie die Internalisierung des CB1-Rezeptors wurde festgestellt, dass JWH-018 exzitatorische postsynaptische Potenziale in Abhängigkeit von der Konzentration und dem CB1-Rezeptor hemmt (bei IC50=14,9 nM). Es erhöhte auch die Phosphorylierung von MARK und verursachte eine schnelle Internalisierung der Rezeptoren, was darauf hindeutet, dass die typischen Wirkungen von JWH-018 mit der CB1-Rezeptoraktivierung verbunden sind.
In Berichten von Rominger werden kurzfristige Veränderungen an Dopamin-D2/3-Rezeptoren (während der akuten Toxizität durch JWH-018) beschrieben. Dies deutet darauf hin, dass die Anwendung von JWH-018 ausgeprägte Veränderungen im dopaminergen System verursacht und im Falle einer Toxizität eine zusätzliche pharmakologische Intervention zur Korrektur der Behandlung erfordert. In Studien an Mäusen wurden nach der Inhalation des Rauches einer 200mg Kräutermischung, die 3,6% JWH-018 enthielt, folgende Symptome registriert: Hypothermie (sie war signifikant ausgeprägter, verglichen mit der gleichen THC-Dosis), die Tiere zeigten auch hypomotorische Aktivität, Antinozizeption, Katalepsie, Ptosis, hyperreflektive Reaktionen und Straub-Schwanz. Nach den Daten der Experimente von Joshua S. Elmore verursacht JWH-018 eine Abnahme der СВ1-Rezeptordichte und eine Desensibilisierung, was auf ein hohes Toleranzpotenzial hinweist. Es kam auch zu einer Zunahme der Empfindlichkeit der 5-HT1A-Rezeptoren und zu keinen signifikanten Veränderungen der Empfindlichkeit der 5-HT2A-Rezeptoren. In der kürzlich durchgeführten Studie über den Einfluss von JWH-018 auf die Intoxikation durch eine mittlere Dosis der Substanz (etwa 5,39 mg) wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt: Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Paranoia sowie Depersonalisierung, Derealisierung, leichte Amnesie, erhöhte Dissoziation. Jeder der Versuchsteilnehmer verspürte mäßige oder leichte Wirkungen, die denen von THC ähneln, jedoch mit ausgeprägteren Bewusstseinsveränderungen und unerwünschten Wirkungen. Die Spitzenkonzentration betrug 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) und wurde 5 Minuten nach der Verabreichung erreicht. Obwohl statistische Auswertungen erforderlich sind, um zuverlässige Schlussfolgerungen über einen direkten Vergleich zwischen JWH-018 und THC zu ziehen, deuten diese Daten darauf hin, dass die dissoziativen Wirkungen nach JWH-018 deutlicher sind. Synthetische Cannabinoide erzeugen stärkere und häufigere psychotische Wirkungen, da sie potente und vollständige CB1-Agonisten sind. THC hingegen ist ein partieller Agonist. Der derzeit untersuchte SC, JWH-018, hat eine Affinität für den CB1-Rezeptor, die fünfmal größer ist als die von THC in natürlichem Cannabis. Daher ist es nicht verwunderlich, dass seine psychotomimetischen Wirkungen stärker sind als die von natürlichem Cannabis. Psychotomimetische Symptome sind besonders für Menschen mit einem Risiko für die Entwicklung einer Psychose von Bedeutung. Die Studie von Uchiyama ergab, dass JWH-018 die Leistung des EEG fast um das Vierfache erhöht, aber die Aktivität seiner Parameter verringert. Bei einer Dosis von 10 mg/kg starben die Ratten. In Studien von Koller wurden akute Genotoxizität und östrogene Aktivität in niedrigen Dosen nicht festgestellt. Allerdings waren die antiöstrogenen Eigenschaften von JWH-018 etwa 10 Mal stärker als die von THC. JWH-018 zeigt in der höchsten Konzentration (100 μM) Zytotoxizität bei MCF-7- und TR146-Zellen. Tomiyama und Funada stellten in ihren Studien eine konzentrationsabhängige Zytotoxizität von JWH-018 auf die primären Nervenzellen des Vorderhirns fest. Der Metabolit N-3-Hydroxypentyl der ersten Stoffwechselphase war für die Zelllinien der menschlichen embryonalen Niere (HEK283T) und des menschlichen Neuroblastoms (SH-SY5Y) toxisch, im Gegensatz zu JWH-018, das keine derartige Zytotoxizität aufwies. Den veröffentlichten Daten zufolge lag die Konzentration von JWH-018 im postmortalen Blut bei 5-150 ng/ml. In Studien von Yigit Sezer wurde nachgewiesen, dass JWH-018 nachweislich Genotoxizität und Neurotoxizität verursacht, hauptsächlich aufgrund von oxidativem Stress. In Studien von Ren-shi Li wurde ein signifikanter Anstieg der АЕА- und 2-АG-Spiegel im Hippocampus von Mäusen festgestellt, denen 1 mg/kg JWH-018 verabreicht wurde, im Vergleich zu Kontrollgruppen. Dieser Anstieg wurde durch die Verabreichung von АМ-261, einem СВ1-Rezeptor-Antagonisten, gehemmt. Der Anstieg der Endocannabinoidspiegel war das Ergebnis einer Depression der Hydrolasen (FAAH und MAGL). Darüber hinaus wurde die Verschlechterung der kognitiven Funktionen durch die Hemmung der synaptischen Übertragung und anderer Mechanismen zur Regulierung des Gedächtnisses nachgewiesen. JWH-018 störte die Expression von BDNF, einem wichtigen Modulator der exzitatorischen und inhibitorischen synaptischen Übertragung, der für die Vermittlung zellulärer Vorgänge, einschließlich der Differenzierung und des Wachstums von Neuronen, notwendig ist.
Klinische Wirkungen, Dosierung und Anwendungsmethoden.
Zu den erwünschten positiven Wirkungen gehören: kognitive Euphorie und Empathie, ähnlich wie bei THC; in niedrigen Dosen - stimulierende Wirkung, mittlere und hohe Dosen - ausgeprägte Sedierung und Muskelschwäche; Stimmungsverbesserung, konzeptionelles Denken - in niedrigen Dosen; anästhetische Wirkung manifestiert sich bei mittlerer Dosis und höher, es besteht die Möglichkeit angenehmer taktiler Empfindungen, aber mit der Erhöhung der Dosis kommt es zur Antinozizeption, die sich in einer Abnahme der oberflächlichen taktilen Empfindlichkeit manifestiert; Die Appetitsteigerung ist im Vergleich zu THC weniger ausgeprägt; Auswirkungen von "Veränderungen der gefühlten Schwerkraft"; das Auftreten von Illusionen verschiedener Art, beschrieben durch den Wechsel von Farben, "Farbenspiel", "Veränderungen der Geometrie statischer Objekte", Beschleunigung oder Verlangsamung dynamischer Objekte, verringerte Sehschärfe und Helligkeit, das Auftreten von Hörhalluzinationen, Verzerrung von Bildern. Zu den unerwünschten negativen Wirkungen von JWH-018 gehören: Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten, der Koordination und der Orientierung in Zeit und Raum in Abhängigkeit von der Dosis; eine Erhöhung der Krampfschwelle mit dem Auftreten eines krampfartigen Syndroms, wobei die Wirkung dosisabhängig ist; erhöhte Herzfrequenz, erhöhter Blutdruck bei niedrigen oder mittleren Dosen, paradoxer Blutdruckabfall bei hohen und extrem hohen Dosen bis hin zum Kollaps und orthostatischer Hypotonie mit Bewusstseinsverlust und Herzrhythmusstörungen; ausgeprägte Halluzinationen bei extrem hohen Dosen mit Bewusstseinsstörungen bis hin zu tiefer Betäubung; Angstzustände und Paranoia neigen dazu, sich schon bei niedrigen Dosen zu entwickeln, abhängig vom Psychotyp einer Person, der Dichte der entsprechenden Rezeptoren, dem Vorhandensein von Toleranz und anderen vorwiegend molekularen Faktoren; Panikattacken schon bei niedrigen Dosen, bei hohen Dosen jedoch keine Panikattacken aufgrund von Bewusstseinsstörungen und Verlagerung von kognitiven Mustern auf andere Stellen des zentralen Nervensystems; Auftreten eines vorübergehenden Depersonalisations-/Derealisationssyndroms; ausgeprägte Halluzinationen bei hohen Dosen.
Von der Einnahme durch Personen mit psychischen Störungen wird dringend abgeraten. Was das Suchtpotenzial anbelangt, so tritt eine psychische Abhängigkeit von dieser Substanz nur bei langfristigem Mehrfachkonsum auf. Es gibt Daten über das Risiko des Auftretens eines Entzugssyndroms, das vor allem durch eine Störung der Grundstimmung, Zittern der Extremitäten, Angstzustände, subdepressive Zustände, spontanen Anstieg der Herzfrequenz und Panikattacken gekennzeichnet ist. Die oben genannten Symptome klingen innerhalb von 2-3 Monaten der Abstinenz ohne pharmakologische Therapie ab. In der Regel wird diese Substanz in Form von Räuchermischungen verabreicht. In Anbetracht der Tatsache, dass es unmöglich ist, die Dosis der Substanz in einer Reihe von Pflanzenmaterialien ohne spezielle Labortests zu bestimmen, wird empfohlen, mit Mindestdosen zu beginnen. Die Anfangsdosis, die mit dem Einsetzen der Wirkungen verbunden ist, beträgt 20-40 μg/kg, die mittlere Dosis reicht von 40 bis 80 μg/kg, die hohe und extrem hohe Dosis von 80 bis 120 μg/kg, wobei in Anbetracht des hohen Risikos von Nebenwirkungen (einschließlich tödlicher Folgen) und des Verlusts der Kontrolle über den physischen und psychischen Zustand des Körpers von der Verwendung hoher Dosen kategorisch abgeraten wird. Bei inhalativer Verabreichung tritt die Wirkung nach 5-10 Minuten ein und hält 1-3 Stunden an. Je nach Dosis können die Nachwirkungen bis zu 10 Stunden anhalten. Bei oraler Verabreichung (z. B. mittels Gelatinekapseln) variiert die Zeit des Wirkungseintritts von 10 bis 30 Minuten, sie können lange anhalten (etwa 5 Stunden), abhängig von vielen Faktoren und dem Stoffwechsel. Die gefährlichsten Kombinationen von Arzneimitteln, die schwere Nebenwirkungen oder irreversible körperliche/geistige Schäden verursachen können: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, Amphetamine, Kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, Meskalin, Pilze, 25-x-NBOMe. Nach den neuesten Forschungsergebnissen entwickelt sich bei einmaligem Gebrauch von JWH-018 keine Toleranz. Bei Langzeitgebrauch (mehr als 3 Monate mit einer Häufigkeit von mindestens 2 Mal pro Woche) entwickelt sich eine leichte Toleranz, so dass eine Erhöhung der Dosis um nicht mehr als 5-10% der ursprünglichen Dosis erforderlich ist, um gleichwertige klinische Wirkungen zu erzielen.
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