Einführung
In diesem Thema möchte ich die Synthese von 4-Fluoramphetamin (4-FA) darstellen. Das Besondere an dieser Synthese ist, dass sie fast ohne die vom INCB (International Narcotics Control Board) verbotenen Vorprodukte auskommt. Nitroethan kann selbst synthetisiert werden (siehe Links). Hier ist die Totalsynthese aus 4-Chlorbenzaldehyd, aber man kann sich den Weg auch durch den Kauf von 4-Fluorbenzaldehyd vereinfachen.
4-Fluoramphetamin ähnelt subjektiv sehr stark dem Amphetamin, hat aber eine gewisse Wirkung auf die Serotoninfreisetzung, wodurch die Wirkung wahrscheinlich einen Hauch von MDMA-ähnlicher Wirkung hat. Die Daten zur Rezeptorinteraktion deuten darauf hin, dass racemisches p-Fluoramphetamin zu 2/3 so stark ist wie d-Amphetamin, was wahrscheinlich darauf hindeutet, dass die racemischen Versionen beider Drogen nahezu äquipotent sind. Dies scheint ein interessantes Analogon von Amphetamin für die Verwendung als Stimulans zu sein, und wahrscheinlich ist es das noch nicht getestete 4-Fluor-Methamphetamin auch. Die Synthese von 2-Fluoramphetamin verläuft ähnlich. Es hat eine stärkere stimulierende Wirkung als 4-FA, bei dem die MDMA-Effekte überwiegen. 2-Fluoramphetamin ist eine gute Alternative zu Amphetamin, nur in etwas höherer Dosierung. Diese Substanzen sind nicht in den Listen der verbotenen Substanzen des INCB-Übereinkommens aufgeführt, gelten aber in vielen lokalen Gesetzen als Analoga oder Derivate.
4-Fluoramphetamin ähnelt subjektiv sehr stark dem Amphetamin, hat aber eine gewisse Wirkung auf die Serotoninfreisetzung, wodurch die Wirkung wahrscheinlich einen Hauch von MDMA-ähnlicher Wirkung hat. Die Daten zur Rezeptorinteraktion deuten darauf hin, dass racemisches p-Fluoramphetamin zu 2/3 so stark ist wie d-Amphetamin, was wahrscheinlich darauf hindeutet, dass die racemischen Versionen beider Drogen nahezu äquipotent sind. Dies scheint ein interessantes Analogon von Amphetamin für die Verwendung als Stimulans zu sein, und wahrscheinlich ist es das noch nicht getestete 4-Fluor-Methamphetamin auch. Die Synthese von 2-Fluoramphetamin verläuft ähnlich. Es hat eine stärkere stimulierende Wirkung als 4-FA, bei dem die MDMA-Effekte überwiegen. 2-Fluoramphetamin ist eine gute Alternative zu Amphetamin, nur in etwas höherer Dosierung. Diese Substanzen sind nicht in den Listen der verbotenen Substanzen des INCB-Übereinkommens aufgeführt, gelten aber in vielen lokalen Gesetzen als Analoga oder Derivate.
Allgemein
Die Reaktion ist für eine Verbindung wie diese ziemlich einfach, aber es gibt ein paar Unterschiede. Der erste Schritt ist die Henry-Kondensation von 4-Fluorbenzaldehyd mit Nitroethan, die mit n-Butylamin als Katalysator unter Rückfluss in mäßiger Ausbeute verläuft. Die Verwendung von Ethylendiammoniumdiacetat als Katalysator bei Raumtemperatur führt zu einer winzigen Ausbeute. Die Ausbeute ist besser, wenn das Reaktionsgemisch vor dem Filtrieren im Gefrierschrank gekühlt wird. Eine andere Variante wäre, die Reaktion in 100 ml Toluol unter Rückfluss anstelle von Isopropanol durchzuführen und eine Dean-Stark-Falle zu verwenden, um das in der Reaktion gebildete Wasser abzutrennen, das die Reaktion vorantreiben würde. Es ist jedoch nicht bekannt, wie gut diese Technik funktionieren würde, da die Ausbeute durch die Verwendung von Ethylamin als Katalysator und die Trocknung des Reaktionsgemischs über Molekularsieben nicht verbessert wurde.
Im zweiten Reaktionsschritt wird das Nitropropen-Zwischenprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, aber in diesem Fall wird ein unkonventionelles Verfahren verwendet. Anstatt das Nitroalken in die LAH-Lösung zu geben, wird eine LAH-Lösung tropfenweise zu einer Lösung des Nitroalkens gegeben. Dies geschieht, um Nebenreaktionen zu minimieren. Überschüssiges LAH kann das Fluoratom des Substrats dehalogenieren und reguläres Amphetamin bilden, was nicht erwünscht ist. Durch diese Additionsreihenfolge wird sichergestellt, dass das Nitroalken immer im Überschuss vorhanden ist und nicht das LAH.
Eine andere Möglichkeit, das Nitroalken zum Amphetamin zu reduzieren, besteht darin, die Reaktion in zwei Schritten durchzuführen, indem zunächst die Doppelbindung mit Natriumborhydrid reduziert wird und dann die verbleibende Nitrogruppe mit Zink/Ameisensäure zu einem Amin reduziert wird.
Außerdem muss ich erwähnen, dass 2- oder 4-FP2NP mit der Al/Hg-Methode genauso gut reduziert werden kann wie bei der Amphetaminsynthese.
Schwierigkeitsgrad: 5/10
Im zweiten Reaktionsschritt wird das Nitropropen-Zwischenprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, aber in diesem Fall wird ein unkonventionelles Verfahren verwendet. Anstatt das Nitroalken in die LAH-Lösung zu geben, wird eine LAH-Lösung tropfenweise zu einer Lösung des Nitroalkens gegeben. Dies geschieht, um Nebenreaktionen zu minimieren. Überschüssiges LAH kann das Fluoratom des Substrats dehalogenieren und reguläres Amphetamin bilden, was nicht erwünscht ist. Durch diese Additionsreihenfolge wird sichergestellt, dass das Nitroalken immer im Überschuss vorhanden ist und nicht das LAH.
Eine andere Möglichkeit, das Nitroalken zum Amphetamin zu reduzieren, besteht darin, die Reaktion in zwei Schritten durchzuführen, indem zunächst die Doppelbindung mit Natriumborhydrid reduziert wird und dann die verbleibende Nitrogruppe mit Zink/Ameisensäure zu einem Amin reduziert wird.
Außerdem muss ich erwähnen, dass 2- oder 4-FP2NP mit der Al/Hg-Methode genauso gut reduziert werden kann wie bei der Amphetaminsynthese.
Schwierigkeitsgrad: 5/10
Ausrüstung und Glaswaren.
- 500 mL Vierhalskolben mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflusskühler mit Blasenzähler;
- 2 L Rundbodenkolben (RBF);
- Magnetrührer mit Heizplatte;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
- Laborwaage (0,01-500 g ist geeignet);
- Buchner-Kolben (2 L) und Trichter (oder kleiner Schott-Filter);
- Rotationsverdampfer;
- Vakuumquelle;
- 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 Bechergläser;
- Glasstab;
- HCl-Trockengasapparat;
- Rückflusskühler;
- Laborthermometer (50 °C bis 250°C) mit Kolbenadapter;
- 1 L Erlenmeyerkolben;
- Destillationsapparat;
- 1-L-Scheidetrichter;
- Siedechips;
- Messzylinder 100 und 500 mL;
Reagenzien.
- 140 g, 1 mol 4-Chlorbenzaldehyd;
- 58 g, 1 mol Kaliumfluorid (KF);
- 5 g Nitrobenzol;
- 7,98 g Tetrakis(diethylamino)phosphoniumbromid;
- ~50 mL Chlorbenzol;
- 30 g, 0,4 mol Nitroethan;
- 20 mL Isopropanol (IPA);
- 1 mL N-Butylamin;
- ~100 mL Methanol;
- 600 mL Tetrahydrofuran (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Lithiumaluminiumhydrid (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL Destilliertes Wasser (H2O);
- 7,5 mL Natriumhydroxid 15 % wässrig (NaOH);
- 250 mL Petrolether oder DCM;
- 50 mL 0,1M Salzsäure (HCl);
- 25 %ige Ammoniaklösung (NH4OH);
- ~100 g Magnesiumsulfat (MgSO4), wasserfrei;
- Trockenes HCl-Gas;
2-(4-Fluorphenyl)-1-methylethylamin:
Siedepunkt 215 °C bei 760 mm/Hg;
Molekulargewicht: 151,2 g/Mol (Base);
Dichte: 1,042 g/cm3;
CAS-Nummer: 459-02-9 (Base)
Verfahren
4-Fluorbenzaldehyd Aus 4-Chlorbenzaldehyd (2)
140 g (1 mol) 4-Chlorbenzaldehyd (1), 58 g (1 mol) Kaliumfluorid, 5 g Nitrobenzol und 7,98 g Tetrakis(diethylamino)phosphoniumbromid (Phasentransferkatalysator) [TDPB] werden in einen 500-mL-Vierhalskolben mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflusskühler mit Blasenzähler gegeben. Das Gemisch wird anschließend unter Rühren auf 190 °C erhitzt und 20 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, löst es in Chlorbenzol, filtriert unlösliche Bestandteile ab und reinigt das Produkt (4-Fluorbenzaldehyd) (2) durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck. Ausbeute 77 %, mit einer Selektivität von 93 %.
4`-Fluorphenyl-2-nitropropen (3)
4-Fluorbenzaldehyd (2) (24,8 g, 0,2 mol), Nitroethan (30 g, 0,4 mol), 20 mL Isopropanol und 1 mL n-Butylamin wurden unter Rückfluss für 5 h im gleichen Kolben erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt, während die Kristallisation stattfand. Das gelbe Rohprodukt wurde abfiltriert und aus einem Minimum an heißem Methanol umkristallisiert, um 20 g (55 %, 0,11 mol) blassgelbe Kristalle (3) zu erhalten (m.p. 64-66 °C).
4`-Fluor-Amphetamin (4)
Lithiumaluminiumhydrid (7,6 g, 0,2 mol), gelöst in 200 mL THF, wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-Fluorphenyl-2-nitropropen (3) (18,1 g, 0,1 mol) in 200 mL trockenem THF zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 h lang in 2 L RBF gerührt. Das überschüssige Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von 7,5 mL Wasser, 7,5 mL 15 %iger NaOH und schließlich weiteren 22,5 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit 2 x 100 mL warmem THF gewaschen. Das THF wurde unter Vakuum entfernt und der rohe Rückstand in 100 mL Petrolether gelöst und mit 3 x 50 mL 0,1M HCl extrahiert. Die vereinigten sauren Fraktionen wurden mit 25 %igem Ammoniak (NH4OH) basisch gemacht und das Rohprodukt mit 3 x 50 mL Petrolether extrahiert, die vereinigten Extrakte über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal destilliert und ergab 8 g (52 %) 4-Fluor-Amphetamin als farblose Flüssigkeit, z.B. 78 °C bei 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (HCl-Salz) 152-154 °C. Das Hydrochloridsalz (4) kann durch Lösen der freien Base in der zehnfachen Menge Petrolether und Durchleiten von trockenem HCl-Gas hergestellt werden, bis sich keine Kristalle mehr abscheiden.
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