hai guys :3 dies wurde von der vespiary genommen, original synth kann b hier gefunden werden. ich versuchte 2 fix alle typos ich sah, aber wenn es r einige verbleibende pls lmk ^_^
Zunächst beginnt man mit α-Brompropiophenon. Wenn man dieses Vorprodukt nicht hat, muss man es aus leicht verfügbarem und billigem Propiophenon herstellen. Es gibt viele Möglichkeiten, Propiophenon in α-Brompropiophenon umzuwandeln, aber die beste davon ist die folgende:
Selektive Bromierung mit Kupfer(II)-bromid
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Zusammenfassung
Ein heterogenes System, bestehend aus Kupfer(II)-bromid in Chloroform-Ethylacetat, bewirkt eine selektive Bromierung von Ketonen. Dieses System ist das sauberste und direkteste für die selektive Bromierung, über das bisher berichtet wurde. In der vorliegenden Arbeit wird über die selektive Bromierung von Hydroxyacetophenonen berichtet.
Es folgt ein allgemeiner Überblick über das Verfahren zur Bromierung von Ketonen (insbesondere Acetophenonen) mit CuBr2 in refluxierendem 1:1 Ethylacetat/Chloroform-Lösungsmittel.
Allgemeine Vorgehensweise bei der heterogenen Bromierung mit Kupfer(II)-bromid
Das Kupfer(II)-bromid wurde ohne Trocknung in einem Mörser und Stößel auf ca. 80 mesh fein gemahlen, um eine große Oberfläche für die Reaktion zu gewährleisten. Kupfer(II)-bromid (0,050 mol) wurde in einen Erlenmeyerkolben mit Rückflusskühler gegeben, mit Ethylacetat (25 mL) versetzt und auf einer Magnetrührer-Heizplatte zum Rückfluss gebracht. Die zu bromierende Verbindung (0,030 mol; es ist ratsam, einen leichten Überschuss zu verwenden, um die Möglichkeit einer Dibromierung zu vermeiden) wurde in heißem Chloroform (25 mL) gelöst oder verdünnt (oder mit weiteren 25 mL Ethylacetat, wenn die Verbindung nicht in Chloroform löslich war) und in den Kolben gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren unter Rückfluss gehalten, um eine vollständige Freisetzung des Kupfer(II)-bromids in das Reaktionsmedium zu gewährleisten, bis die Reaktion abgeschlossen war, was anhand eines Farbwechsels der Lösung von grün nach bernsteinfarben, des Verschwindens aller schwarzen Feststoffe und des Aufhörens der Bromwasserstoffentwicklung beurteilt werden konnte. Bei zahlreichen Verbindungen wurde die Bromierung anhand der Zusammensetzung der gewonnenen gemischten Kupferbromide auf 90-95 % in 30-60 Minuten geschätzt, obwohl die tiefgrüne Farbe viel länger anhielt. Die Farbe konnte durch Entfärbung mit Norit A entfernt werden, nachdem das Kupfer(I)bromid durch Filtration entfernt worden war. In jedem Fall wurde eine vom Ausgangsmaterial abhängige Induktionszeit beobachtet. Das Kupfer(I)-bromid wurde durch Filtration gesammelt und gut mit Ethylacetat gewaschen. Die Wiederfindung von Kupfer(I)-bromid betrug in jedem Fall 96-100 %. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, es sei denn, das Produkt hatte einen niedrigen Siedepunkt, eine Eigenschaft, die eine fraktionierte Destillation erforderte.
Sobald Sie Ihr α-Brompropiophenon haben, können Sie einen von zwei Wegen einschlagen. Der unbequeme Weg ist, dass Sie Ihr α-Brompropiophenon zunächst isolieren müssen, um es dann in der folgenden Reaktion zu verwenden (mühsam und stinkend, es sei denn, Sie haben α-Brompropiophenon bereits hergestellt):
Denken Sie daran, dass α-Pyrrolidino-propiophenon eines ihrer Versuchsmodelle ist, aber für das Beispiel der Versuchsreaktion verwenden sie Diethylamin, um α-Diethylamino-propiophenon herzustellen. Ersetzt man bei dieser Reaktion Diethylamin durch Pyrrolidin, so erhält man das gewünschte α-Pyrrolidino-Propiophenon.
Entnommen aus Chem. Abs. Vol. 56, 2384g und/oder US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-Brompropiophenon und 850 g Diethylamin werden unter Rühren zusammengebracht und auf einem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Der Niederschlag wird unter Absaugen abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit wässrigem Chlorwasserstoff aufgeschüttelt, die wässrige Lösung alkalisch gemacht und verethert. Die vom Ether befreite Lösung wird fraktioniert. Der Siedepunkt (6 mm) beträgt 140°C und die Ausbeute 800 g. Die Base wird in Ethylacetat gelöst und mit Isopropanolwasserstoffchlorid ausgefällt. Nach Saugfiltration und Waschen mit Ether ergibt sich eine Ausbeute von 750 g (80 %) und ein Schmelzpunkt von 168 °C."
Ein viel besserer und bequemerer Weg ist es, genau dort anzusetzen, wo die Synthese von α-Brompropiophenon in refluxierendem Ethylacetat/Chloroform aufgehört hat: Der Ersatz von Pyrrolidin durch Pyridin ergibt das gewünschte α-Pyrrolidino-Propiophenon.
Herstellung der substituierten 1-Benzoylpyridinium-Salze
"Die Pyridiniumbromide konnten direkt aus dem Filtrat mit dem rohen α-Bromketon durch Zugabe eines geringen Überschusses (0,03 mol) an Pyridin und anschließendes Erhitzen auf dem Dampfbad hergestellt werden. Ein anderes Verfahren bestand darin, das Chloroform-Ethylacetat unter vermindertem Druck zu entfernen und das rohe α-Bromketon (tränenreich!) vor Zugabe des Pyridins in Aceton zu lösen. Die letztere Methode ergab manchmal Rohprodukte, die weniger verfärbt waren und einen höheren Schmelzpunkt aufwiesen. Beide Methoden ergaben gute Ausbeuten."
Ich würde vermuten, dass 24 Stunden ausreichen, um die gewünschte Umwandlung zu erreichen. Wahrscheinlich wäre sogar weniger nötig. Der Fortschritt der Reaktion lässt sich leicht an der langsamen Ablagerung des Pyridinsalzes ablesen. Außerdem ist die Bildung signifikanter Nebenprodukte nicht zu befürchten, da die Natur der α-Pyrrolidino-Propiophenon-Struktur jegliche Bildung von Pyrazin-Verunreinigungen ausschließt. Im Endeffekt sollte nur α-Pyrrolidino-Propiophenon gewonnen werden. Auf jeden Fall ist diese Synthese ideal, da man direkt vom handelsüblichen Propiophenon zum Endprodukt α-Pyrrolidinopropiophenon gelangt, ohne dass eine Vakuumdestillation in einem "Eintopfverfahren" erforderlich ist.
Was die Dosierung angeht, so weiß ich es nicht. Die herzustellenden Tabletten sollten dem Patent zufolge idealerweise jeweils 25 mg des Produkts enthalten. Diese sollten täglich zu jeder Mahlzeit eingenommen werden, so dass die Tagesdosis im Durchschnitt 75 mg betrug. Die Nebenwirkungen waren eine vorübergehende Senkung des Blutdrucks, wobei wünschenswerterweise keine blutdrucksenkende Reaktion beobachtet wurde (Gut für mich!)
(Anmerkung von fidelis: Dies war auf der rechten Seite des Abschnitts "US Pat. 3,001,910", aber in einem eigenen Kästchen, so dass ich nicht genau wusste, wo ich es einordnen sollte) Mögliche Ein-Topf-Bromierung/Aminierung?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Was die direkte Aminierung von α-Bromketonen mit Heterocyclen betrifft, so zeigt Tabelle II (S. 3460) in dieser Arbeit Ausbeuten von 66-99% für verschiedene α-Pyridino-acetophenone. Dies deutet stark darauf hin, dass es der beste und sicherste Weg ist, von der CHCl3-EtOAc-Reaktionsphase direkt zur Substitution mit Pyrrolidin überzugehen. Da niemand gerne mit dem tränenreizenden α-Brompropiophenon hantiert, stellt diese Änderung eine willkommene Vereinfachung des Prozesses von Anfang bis Ende dar. Ich frage mich, ob ein Salz des gewünschten Produkts ausfällt, oder einfach ein Salz des Pyrrolidins selbst? Oder ob es überhaupt ein ausgefallenes Salz gibt?
Nun, ich würde mit der Konzentration der CHCl3/EtOAc-Mischung (bp 77/82°C) beginnen, das Konzentrat mit verdünnter NaOH und dann mit Wasser waschen. Als nächstes wird die organische Phase mit 10%iger HCl extrahiert, die Säureextrakte werden zusammengeführt und vorsichtig basisch gemacht, das Produkt wird in ein geeignetes Lösungsmittel extrahiert und das Amin mit trockenem HCl-Gas ausgefällt. Aber wer weiß? Vielleicht kann das Lösungsmittel einfach eingedampft werden, um eine kristalline Base zu erhalten.
Einfache α-Bromierung von Propiophenon in 95% Ausbeute
Ich zitiere:
"Von den vielen Möglichkeiten zur α-Bromierung von Ketonen haben wir mit CuBr2 in refluxierendem CHCl3-EtOAc einheitlich hervorragende Ergebnisse erzielt."
Entnommen aus:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Allgemeines Verfahren:
2-Bromocylcododecanon
Cyclododecanon (9,1 g, 0,050 mol), Chloroform (50 mL) und Ethylacetat (50 mL) wurden in einen 250 mL Dreihalskolben mit Magnetrührer, Stickstoffeinlass und Rückflusskühler gegeben. Pulverisiertes Kupferbromid (22,3 g, 0,10 mol) wurde in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch bei 75-80 °C gehalten wurde, während ein konstanter Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung geblasen wurde. Die grüne Farbe jeder Portion musste verschwinden, bevor die nächste Portion zugegeben wurde. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung 1,5 Stunden lang erhitzt, bis die grüne Farbe und das dunkle Kupfer(II)-bromid verschwunden waren, abgekühlt und filtriert. Das kombinierte Filtrat und die Waschungen wurden rotierend eingedampft und der ölige Rückstand wurde in 200 mL Diethylether erneut gelöst, mit Wasser (50 mL), 5%igem Natriumbicarbonat (2×50 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration, Rotationsverdampfung des Lösungsmittels und Kühlung (-10°C) erstarrte das resultierende Öl zu cremefarbenen Kristallen (11,8 g, 90%) von 2-Bromcyclododecanon.
α-Brompropiophenon wurde im 100 mmol-Maßstab (Zugabe 1,5 h, Rühren 1,5 h) als Öl hergestellt. Ausbeute 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Nach Tabelle I dauerte die Reaktion mit Propiophenon insgesamt 5 Stunden mit einer Ausbeute von 95%.
Zunächst beginnt man mit α-Brompropiophenon. Wenn man dieses Vorprodukt nicht hat, muss man es aus leicht verfügbarem und billigem Propiophenon herstellen. Es gibt viele Möglichkeiten, Propiophenon in α-Brompropiophenon umzuwandeln, aber die beste davon ist die folgende:
Selektive Bromierung mit Kupfer(II)-bromid
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Zusammenfassung
Ein heterogenes System, bestehend aus Kupfer(II)-bromid in Chloroform-Ethylacetat, bewirkt eine selektive Bromierung von Ketonen. Dieses System ist das sauberste und direkteste für die selektive Bromierung, über das bisher berichtet wurde. In der vorliegenden Arbeit wird über die selektive Bromierung von Hydroxyacetophenonen berichtet.
Es folgt ein allgemeiner Überblick über das Verfahren zur Bromierung von Ketonen (insbesondere Acetophenonen) mit CuBr2 in refluxierendem 1:1 Ethylacetat/Chloroform-Lösungsmittel.
Allgemeine Vorgehensweise bei der heterogenen Bromierung mit Kupfer(II)-bromid
Das Kupfer(II)-bromid wurde ohne Trocknung in einem Mörser und Stößel auf ca. 80 mesh fein gemahlen, um eine große Oberfläche für die Reaktion zu gewährleisten. Kupfer(II)-bromid (0,050 mol) wurde in einen Erlenmeyerkolben mit Rückflusskühler gegeben, mit Ethylacetat (25 mL) versetzt und auf einer Magnetrührer-Heizplatte zum Rückfluss gebracht. Die zu bromierende Verbindung (0,030 mol; es ist ratsam, einen leichten Überschuss zu verwenden, um die Möglichkeit einer Dibromierung zu vermeiden) wurde in heißem Chloroform (25 mL) gelöst oder verdünnt (oder mit weiteren 25 mL Ethylacetat, wenn die Verbindung nicht in Chloroform löslich war) und in den Kolben gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren unter Rückfluss gehalten, um eine vollständige Freisetzung des Kupfer(II)-bromids in das Reaktionsmedium zu gewährleisten, bis die Reaktion abgeschlossen war, was anhand eines Farbwechsels der Lösung von grün nach bernsteinfarben, des Verschwindens aller schwarzen Feststoffe und des Aufhörens der Bromwasserstoffentwicklung beurteilt werden konnte. Bei zahlreichen Verbindungen wurde die Bromierung anhand der Zusammensetzung der gewonnenen gemischten Kupferbromide auf 90-95 % in 30-60 Minuten geschätzt, obwohl die tiefgrüne Farbe viel länger anhielt. Die Farbe konnte durch Entfärbung mit Norit A entfernt werden, nachdem das Kupfer(I)bromid durch Filtration entfernt worden war. In jedem Fall wurde eine vom Ausgangsmaterial abhängige Induktionszeit beobachtet. Das Kupfer(I)-bromid wurde durch Filtration gesammelt und gut mit Ethylacetat gewaschen. Die Wiederfindung von Kupfer(I)-bromid betrug in jedem Fall 96-100 %. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, es sei denn, das Produkt hatte einen niedrigen Siedepunkt, eine Eigenschaft, die eine fraktionierte Destillation erforderte.
Sobald Sie Ihr α-Brompropiophenon haben, können Sie einen von zwei Wegen einschlagen. Der unbequeme Weg ist, dass Sie Ihr α-Brompropiophenon zunächst isolieren müssen, um es dann in der folgenden Reaktion zu verwenden (mühsam und stinkend, es sei denn, Sie haben α-Brompropiophenon bereits hergestellt):
Denken Sie daran, dass α-Pyrrolidino-propiophenon eines ihrer Versuchsmodelle ist, aber für das Beispiel der Versuchsreaktion verwenden sie Diethylamin, um α-Diethylamino-propiophenon herzustellen. Ersetzt man bei dieser Reaktion Diethylamin durch Pyrrolidin, so erhält man das gewünschte α-Pyrrolidino-Propiophenon.
Entnommen aus Chem. Abs. Vol. 56, 2384g und/oder US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-Brompropiophenon und 850 g Diethylamin werden unter Rühren zusammengebracht und auf einem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Der Niederschlag wird unter Absaugen abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit wässrigem Chlorwasserstoff aufgeschüttelt, die wässrige Lösung alkalisch gemacht und verethert. Die vom Ether befreite Lösung wird fraktioniert. Der Siedepunkt (6 mm) beträgt 140°C und die Ausbeute 800 g. Die Base wird in Ethylacetat gelöst und mit Isopropanolwasserstoffchlorid ausgefällt. Nach Saugfiltration und Waschen mit Ether ergibt sich eine Ausbeute von 750 g (80 %) und ein Schmelzpunkt von 168 °C."
Ein viel besserer und bequemerer Weg ist es, genau dort anzusetzen, wo die Synthese von α-Brompropiophenon in refluxierendem Ethylacetat/Chloroform aufgehört hat: Der Ersatz von Pyrrolidin durch Pyridin ergibt das gewünschte α-Pyrrolidino-Propiophenon.
Herstellung der substituierten 1-Benzoylpyridinium-Salze
"Die Pyridiniumbromide konnten direkt aus dem Filtrat mit dem rohen α-Bromketon durch Zugabe eines geringen Überschusses (0,03 mol) an Pyridin und anschließendes Erhitzen auf dem Dampfbad hergestellt werden. Ein anderes Verfahren bestand darin, das Chloroform-Ethylacetat unter vermindertem Druck zu entfernen und das rohe α-Bromketon (tränenreich!) vor Zugabe des Pyridins in Aceton zu lösen. Die letztere Methode ergab manchmal Rohprodukte, die weniger verfärbt waren und einen höheren Schmelzpunkt aufwiesen. Beide Methoden ergaben gute Ausbeuten."
Ich würde vermuten, dass 24 Stunden ausreichen, um die gewünschte Umwandlung zu erreichen. Wahrscheinlich wäre sogar weniger nötig. Der Fortschritt der Reaktion lässt sich leicht an der langsamen Ablagerung des Pyridinsalzes ablesen. Außerdem ist die Bildung signifikanter Nebenprodukte nicht zu befürchten, da die Natur der α-Pyrrolidino-Propiophenon-Struktur jegliche Bildung von Pyrazin-Verunreinigungen ausschließt. Im Endeffekt sollte nur α-Pyrrolidino-Propiophenon gewonnen werden. Auf jeden Fall ist diese Synthese ideal, da man direkt vom handelsüblichen Propiophenon zum Endprodukt α-Pyrrolidinopropiophenon gelangt, ohne dass eine Vakuumdestillation in einem "Eintopfverfahren" erforderlich ist.
Was die Dosierung angeht, so weiß ich es nicht. Die herzustellenden Tabletten sollten dem Patent zufolge idealerweise jeweils 25 mg des Produkts enthalten. Diese sollten täglich zu jeder Mahlzeit eingenommen werden, so dass die Tagesdosis im Durchschnitt 75 mg betrug. Die Nebenwirkungen waren eine vorübergehende Senkung des Blutdrucks, wobei wünschenswerterweise keine blutdrucksenkende Reaktion beobachtet wurde (Gut für mich!)
(Anmerkung von fidelis: Dies war auf der rechten Seite des Abschnitts "US Pat. 3,001,910", aber in einem eigenen Kästchen, so dass ich nicht genau wusste, wo ich es einordnen sollte) Mögliche Ein-Topf-Bromierung/Aminierung?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Was die direkte Aminierung von α-Bromketonen mit Heterocyclen betrifft, so zeigt Tabelle II (S. 3460) in dieser Arbeit Ausbeuten von 66-99% für verschiedene α-Pyridino-acetophenone. Dies deutet stark darauf hin, dass es der beste und sicherste Weg ist, von der CHCl3-EtOAc-Reaktionsphase direkt zur Substitution mit Pyrrolidin überzugehen. Da niemand gerne mit dem tränenreizenden α-Brompropiophenon hantiert, stellt diese Änderung eine willkommene Vereinfachung des Prozesses von Anfang bis Ende dar. Ich frage mich, ob ein Salz des gewünschten Produkts ausfällt, oder einfach ein Salz des Pyrrolidins selbst? Oder ob es überhaupt ein ausgefallenes Salz gibt?
Nun, ich würde mit der Konzentration der CHCl3/EtOAc-Mischung (bp 77/82°C) beginnen, das Konzentrat mit verdünnter NaOH und dann mit Wasser waschen. Als nächstes wird die organische Phase mit 10%iger HCl extrahiert, die Säureextrakte werden zusammengeführt und vorsichtig basisch gemacht, das Produkt wird in ein geeignetes Lösungsmittel extrahiert und das Amin mit trockenem HCl-Gas ausgefällt. Aber wer weiß? Vielleicht kann das Lösungsmittel einfach eingedampft werden, um eine kristalline Base zu erhalten.
Einfache α-Bromierung von Propiophenon in 95% Ausbeute
Ich zitiere:
"Von den vielen Möglichkeiten zur α-Bromierung von Ketonen haben wir mit CuBr2 in refluxierendem CHCl3-EtOAc einheitlich hervorragende Ergebnisse erzielt."
Entnommen aus:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Allgemeines Verfahren:
2-Bromocylcododecanon
Cyclododecanon (9,1 g, 0,050 mol), Chloroform (50 mL) und Ethylacetat (50 mL) wurden in einen 250 mL Dreihalskolben mit Magnetrührer, Stickstoffeinlass und Rückflusskühler gegeben. Pulverisiertes Kupferbromid (22,3 g, 0,10 mol) wurde in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch bei 75-80 °C gehalten wurde, während ein konstanter Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung geblasen wurde. Die grüne Farbe jeder Portion musste verschwinden, bevor die nächste Portion zugegeben wurde. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung 1,5 Stunden lang erhitzt, bis die grüne Farbe und das dunkle Kupfer(II)-bromid verschwunden waren, abgekühlt und filtriert. Das kombinierte Filtrat und die Waschungen wurden rotierend eingedampft und der ölige Rückstand wurde in 200 mL Diethylether erneut gelöst, mit Wasser (50 mL), 5%igem Natriumbicarbonat (2×50 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration, Rotationsverdampfung des Lösungsmittels und Kühlung (-10°C) erstarrte das resultierende Öl zu cremefarbenen Kristallen (11,8 g, 90%) von 2-Bromcyclododecanon.
α-Brompropiophenon wurde im 100 mmol-Maßstab (Zugabe 1,5 h, Rühren 1,5 h) als Öl hergestellt. Ausbeute 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Nach Tabelle I dauerte die Reaktion mit Propiophenon insgesamt 5 Stunden mit einer Ausbeute von 95%.
