Synthese von Dextroamphetamin aus P2P durch (S)-(-)-α-Methylbenzylamin

[WillD]

Reagenzien:

• Phenylaceton (cas 103-79-7) 1000 g.
• (S)-(-)-α-Methylbenzylamin (cas 2627-86-3) 904 g.
• Natriumborhydrid 282 g.
• Borsäure (H3BO3) 461 g (oder p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat 1418 g, oder Benzoesäure 911 g).
• Natriumhydrogenkarbonat (NaHCO3).
• Dichlormethan (CH2Cl2) (oder Ether, oder Petrolether) 2100 ml.
• Natriumsulfat (Na2SO4) , wasserfrei.
• Ameisensäure 1026 g.
• Kaliumhydroxid (KOH) 1251 g.
• Ethanol (EtOH) L.
• Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C 10%) 475 g.
• Aceton 3 L.
• Schwefelsäure (H2SO4 98%) konzentriert ~750 ml.

Ausrüstung und Glaswaren:

• 5 L Rundbodenkolben.
• Aufsatzrührer und Heizplatte.
• Rückflusskühler.
• Wasserbad.
• Vakuumquelle.
• Glasstab und Spatel.
• Rotovap-Maschine (optional).
• Laborwaage (1-1000 g ist geeignet).
• Messzylinder 100 und 500 mL.
• 1000 mL x3; 2000 mL x3; 500 mL x3 Bechergläser.
• 5 L Scheidetrichter.
• Siedegut.
• Buchner-Kolben und Trichter [für kleine Mengen kann ein Schott-Filter verwendet werden].
• Pasteur-Pipette.
• pH-Indikatorpapier.
• Gefrierschrank.
• Vakuum-Exsikkator (optional).

Schritt 1. Phenylaceton (P2P) reduktive Aminierung.

1. Phenylaceton 1000 g und (S)-(-)-α-Methylbenzylamin 904 g werden in einen 5-L-Rundkolben gegeben;
2. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10-15 Minuten lang gerührt;
3. Natriumborhydrid 282 g wird langsam in mehreren Portionen zu der Reaktionsmischung gegeben;
4. Dann wird Borsäure (H3BO3) 461 g zugegeben. Sie kann durch p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat 1418 g oder Benzoesäure 911 g ersetzt werden;
5. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt;
6. Anschließend wird das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (NaHCO3) auf einen alkalischen pH-Wert von 11-12 gequencht ;
7. Die alkalische Lösung wird mit Dichlormethan (CH2Cl2) (oder Ether, oder Petrolether) 700 ml x 3 im Scheidetrichter extrahiert;
8. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet , filtriert und unter Vakuum konzentriert (fakultativ), um die freie N-Benzylamphetaminbase zu erhalten.

Schritt 2. Entfernung der Benzylgruppe von N-Benzylamphetamin (Debenzylierung).

1. Ameisensäure 1026 g, Kaliumhydroxid (KOH) 1251 g, N-Benzylamphetamin freie Base 1000 g und Ethanol (EtOH) 5 l werden in einen 20-Liter-Kolben gegeben, der mit einem Rückflusskühlerausgestattet ist.
2. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt.
3. Dem erhitzten Reaktionsgemisch werden 475 g Pd/C-Katalysator (10 %) zugesetzt.

Pd/C-Katalysator

4. Das Gemisch wird 60 Minuten lang bei Rückflusstemperatur gerührt.
5. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und nach dem Reaktionsvorgang filtriert.
6. Die Ethanollösung wird unter Vakuumeingedampft (optional), um ein dextroamphetaminfreies Basisöl zu erhalten.
7. Das Katalysatorpulver wird auf dem Filter gesammelt, zweimal mit destilliertem Wasser und einmal mit Ethanol gewaschen.
8. Der isolierte Katalysator wird getrocknet und in einer nächsten Charge verwendet.

Schritt 3. Herstellung von Dextroamphetamin-Sulfat.
1. Die freie Amphetaminbase aus Schritt 2.6 wird in 2 l Aceton gelöst und gut gerührt.
2. Schwefelsäure (H2SO4) wird tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert 6 zu erreichen.

3. Das Gemisch wird für 12 h in den Gefrierschrank gestellt.
4. Danach wirddie Mischung filtriert und auf einem Buchner-Filter mit kaltem Aceton gewaschen und an der Luft oder im Vakuum-Exsikkator getrocknet , um Dextroamphetamin-Sulfat-Pulver zu erhalten.

 

[Mr.Blanks00]

Hallo Sir, wie hoch ist der prozentuale Reinheitsgrad des Dextroamphetamin-Produkts bei dieser Methode?

 

[TotalSynthesis]

Oh, das ist gut, das wusste ich nicht. Ich kann (S)-(-)-α-Methylbenzylamin ganz einfach direkt beschaffen.

@WilliamDampier wie kann man auf diese Weise d-meth herstellen, wissen Sie das vielleicht?

thx

 

[G.Patton]

Hallo, leider nein. Sie können l- oder d-Weinsäure für d-Meth verwenden. Schauen Sie hier nach. Das Verfahren ist das gleiche, lesen Sie auch den Kommentarbereich.

 

[cokemuffin]

Es hängt nur von der Reinheit Ihres Methylbenzylamins ab

 

[cokemuffin]

Der einzige Weg, den ich mir vorstellen kann, ist die Umwandlung von Dexamphetamin in Dexmethamphetamin über Formaldehyd

 

[G.Patton]

Hallo, auf diese Weise erhalten Sie ein racemisches Gemisch.

 

[cokemuffin]

Oh, das wusste ich nicht. Gilt das auch für Fenethylin?

 

[G.Patton]

Ich denke ja, es handelt sich um eine nukleophile Substitutionsreaktion, bei der ein racemisches Produkt entsteht.

Edit: stereoselektive reduktive Alkylierung zu d-Meth

 

[OrgUnikum]

Es handelt sich um eine reduktive Aminierung, auch reduktive Alkylierung genannt, wobei der Formaldehyd das Alkyl ist. Es findet keine Inversion oder Rasemisierung statt, so dass Dextro-Amphetamin bei reduktiver Alkylierung mit Formaldehyd Dextro-Methamphetamin ergibt.

 

[G.Patton]

Sie haben Recht, vielen Dank für Ihren Hinweis.

 

[TotalSynthesis]

@G.Patton

Die Verwendung eines billigeren Katalysators sollte möglich sein. Was würden Sie erwarten, welches ein guter Ersatz sein könnte?
Raney?
Ni/C?

 

[G.Patton]

Ich vermute Ni/Re, bin mir aber nicht 100%ig sicher.

 

[ossi]

wenn raney-nickel funktionieren würde, was wäre dann anders?
Qualität? Reinheit? Ausbeute?

 

[G.Patton]

Wahrscheinlich die Ausbeute. Nach welcher Qualität fragen Sie mich? Reine Amphetamin-Racemate haben immer die gleiche Wirkung.

 

[ossi]

Ich dachte, die Qualität des Katalysators könnte die Qualität des Produkts beeinflussen.
Wie hoch schätzen Sie die Wahrscheinlichkeit ein, dass Raney-Nickel funktioniert?

 

[G.Patton]

Bei dieser Synthese wirkt sich der Katalysator auf die Vollständigkeit der Hydratation aus und beschleunigt sie.

 

[ossi]

Ich danke Ihnen vielmals

 

[ossi]

Es ist sehr teuer, wie oft kann ich es benutzen?

 

[Davidrobinson]

Wie hoch ist die Ausbeute bei dieser Reaktion?

 

[mygodson]

Die Menge an pd/c ist viel zu groß。