Forscher bezweifelten bisher die Nützlichkeit des AlphaFold-Werkzeugs der künstlichen Intelligenz für die Analyse der Proteinstruktur im Prozess der Arzneimittelentwicklung. Jetzt lernen sie jedoch, wie sie seine Vorteile effektiv nutzen können.
Mithilfe von AlphaFold konnten die Wissenschaftler die Proteinstruktur vorhersagen und Hunderttausende potenzieller neuer psychedelischer Moleküle identifizieren, die zur Entwicklung neuer Arten von Antidepressiva beitragen könnten. Diese Studie war das erste Beispiel dafür, dass die per Mausklick zugänglichen Vorhersagen von AlphaFold für die Arzneimittelentdeckung ebenso nützlich sein können wie Strukturdaten aus experimentellen Studien, die Monate oder sogar Jahre dauern können.
Diese Fortschritte unterstreichen die Bedeutung von AlphaFold, das von DeepMind in London entwickelt wurde und das Feld der Biologie revolutioniert hat. Die offene Datenbank von AlphaFold liefert Strukturvorhersagen für fast jedes bekannte Protein. Die Strukturen von Proteinen, die an Krankheiten beteiligt sind, dienen der Pharmaindustrie als Grundlage, um vielversprechende Medikamente zu finden und zu verbessern. Einige Wissenschaftler stellen jedoch in Frage, ob die Vorhersagen von AlphaFold die traditionellen experimentellen Ansätze bei der Suche nach neuen Medikamenten ersetzen können.
Mithilfe von AlphaFold konnten die Wissenschaftler die Proteinstruktur vorhersagen und Hunderttausende potenzieller neuer psychedelischer Moleküle identifizieren, die zur Entwicklung neuer Arten von Antidepressiva beitragen könnten. Diese Studie war das erste Beispiel dafür, dass die per Mausklick zugänglichen Vorhersagen von AlphaFold für die Arzneimittelentdeckung ebenso nützlich sein können wie Strukturdaten aus experimentellen Studien, die Monate oder sogar Jahre dauern können.
Diese Fortschritte unterstreichen die Bedeutung von AlphaFold, das von DeepMind in London entwickelt wurde und das Feld der Biologie revolutioniert hat. Die offene Datenbank von AlphaFold liefert Strukturvorhersagen für fast jedes bekannte Protein. Die Strukturen von Proteinen, die an Krankheiten beteiligt sind, dienen der Pharmaindustrie als Grundlage, um vielversprechende Medikamente zu finden und zu verbessern. Einige Wissenschaftler stellen jedoch in Frage, ob die Vorhersagen von AlphaFold die traditionellen experimentellen Ansätze bei der Suche nach neuen Medikamenten ersetzen können.
AlphaFold-Skepsis
"AlphaFold ist eine echte Revolution.Wenn wir eine gute Struktur haben, können wir sie für die Entwicklung von Arzneimitteln nutzen ", argumentiert Jens Karlsson, Computerchemiker an der Universität Uppsala in Schweden.
Brian Scheuchet, pharmazeutischer Chemiker an der Universität von Kalifornien, San Francisco, stellt fest, dass die Versuche, AlphaFold für die Suche nach neuen Arzneimitteln zu nutzen, oft auf große Skepsis stoßen. "Es gibt eine Menge Hype. Jedes Mal, wenn jemand behauptet, dass dieses oder ein anderes Werkzeug den Prozess der Arzneimittelentdeckung verändern kann, gibt es berechtigte Skepsis " - fügt er hinzu.
Shoichet hat mehr als ein Dutzend Studien gefunden, die zeigen, dass die Vorhersagen von AlphaFold weniger nützlich sind als experimentell gewonnene Proteinstrukturen, wie z. B. die Röntgenkristallografie, um potenzielle Arzneimittel mit einer Technik namens Protein-Ligand-Docking zu identifizieren.
"AlphaFold ist eine echte Revolution.Wenn wir eine gute Struktur haben, können wir sie für die Entwicklung von Arzneimitteln nutzen ", argumentiert Jens Karlsson, Computerchemiker an der Universität Uppsala in Schweden.
Brian Scheuchet, pharmazeutischer Chemiker an der Universität von Kalifornien, San Francisco, stellt fest, dass die Versuche, AlphaFold für die Suche nach neuen Arzneimitteln zu nutzen, oft auf große Skepsis stoßen. "Es gibt eine Menge Hype. Jedes Mal, wenn jemand behauptet, dass dieses oder ein anderes Werkzeug den Prozess der Arzneimittelentdeckung verändern kann, gibt es berechtigte Skepsis " - fügt er hinzu.
Shoichet hat mehr als ein Dutzend Studien gefunden, die zeigen, dass die Vorhersagen von AlphaFold weniger nützlich sind als experimentell gewonnene Proteinstrukturen, wie z. B. die Röntgenkristallografie, um potenzielle Arzneimittel mit einer Technik namens Protein-Ligand-Docking zu identifizieren.
Bei dieser Methode, die in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung üblich ist, werden die möglichen Wechselwirkungen von Milliarden von Chemikalien mit Schlüsselregionen eines Zielproteins modelliert, um Verbindungen zu ermitteln, die die Aktivität des Proteins verändern können. Frühere Studien haben im Allgemeinen gezeigt, dass die Modelle unter Verwendung der vorhergesagten AlphaFold-Strukturen bekannte Arzneimittel, die an ein bestimmtes Protein binden, nur unzureichend erkennen.
Ein Forscherteam unter der Leitung von Scheuchet und Brian Roth, einem Strukturbiologen an der University of North Carolina in Chapel Hill, kam zu ähnlichen Ergebnissen, indem es die Strukturen von zwei Proteinen, die mit neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung stehen, im Vergleich zu bekannten Arzneimitteln analysierte. Die Wissenschaftler fragten sich, ob kleine Unterschiede in den experimentell abgeleiteten Strukturen der Grund dafür sein könnten, dass die vorhergesagten Strukturen bestimmte Verbindungen, die an die Proteine binden, übersehen, andere aber ebenso vielversprechend sind.
Zu diesem Zweck nutzte das Team die experimentellen Strukturen von zwei Proteinen, um Hunderte von Millionen potenzieller Arzneimittel virtuell zu screenen. Eines der untersuchten Proteine, ein Rezeptor, der für den Neurotransmitter Serotonin empfindlich ist, war zuvor mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie identifiziert worden. Die Struktur des zweiten Proteins, des so genannten σ-2-Rezeptors, wurde mithilfe der Röntgenkristallographie kartiert.
Substanzunterschiede
Die Forscher führten ein ähnliches Screening auf der Grundlage von Proteinmodellen aus der AlphaFold-Datenbank durch. Daraufhin synthetisierten sie Hunderte der vielversprechendsten Verbindungen, die sowohl anhand der vorhergesagten als auch der experimentellen Strukturen identifiziert worden waren, und testeten ihre Aktivität in vitro.
Das Screening auf der Grundlage von Vorhersagen und experimentellen Daten ergab eine Vielzahl von neuen Wirkstoffkandidaten. "Es wurden keine Moleküle mit ähnlichen Eigenschaften gefunden. Sie waren völlig unterschiedlich ", so Shoichet.
Substanzunterschiede
Die Forscher führten ein ähnliches Screening auf der Grundlage von Proteinmodellen aus der AlphaFold-Datenbank durch. Daraufhin synthetisierten sie Hunderte der vielversprechendsten Verbindungen, die sowohl anhand der vorhergesagten als auch der experimentellen Strukturen identifiziert worden waren, und testeten ihre Aktivität in vitro.
Das Screening auf der Grundlage von Vorhersagen und experimentellen Daten ergab eine Vielzahl von neuen Wirkstoffkandidaten. "Es wurden keine Moleküle mit ähnlichen Eigenschaften gefunden. Sie waren völlig unterschiedlich ", so Shoichet.
Das Team stellte fest, dass die "Trefferquoten" - der Anteil der Verbindungen, die die Aktivität eines Proteins signifikant verändern - bei beiden Gruppen nahezu identisch waren. Die AlphaFold-basierten Strukturen identifizierten jedoch die Wirkstoffe, die die Serotoninrezeptoren am effektivsten aktivieren konnten.
Die psychedelische Droge LSD wirkt zum Teil über diesen Weg, und viele Wissenschaftler suchen nach nicht-halluzinogenen Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften als potenzielle Antidepressiva. "Dieses Ergebnis ist wirklich bahnbrechend ", kommentiert Shoichet.
Den Forschern zufolge hat eine noch nicht veröffentlichte Arbeit von Karlssons Gruppe bestätigt, dass sich AlphaFold-Strukturen gut für die Entdeckung von Medikamenten für eine beliebte Klasse von Zielstrukturen eignen - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, bei denen die Trefferquote bei etwa 60 % liegt.
Die psychedelische Droge LSD wirkt zum Teil über diesen Weg, und viele Wissenschaftler suchen nach nicht-halluzinogenen Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften als potenzielle Antidepressiva. "Dieses Ergebnis ist wirklich bahnbrechend ", kommentiert Shoichet.
Den Forschern zufolge hat eine noch nicht veröffentlichte Arbeit von Karlssons Gruppe bestätigt, dass sich AlphaFold-Strukturen gut für die Entdeckung von Medikamenten für eine beliebte Klasse von Zielstrukturen eignen - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, bei denen die Trefferquote bei etwa 60 % liegt.
Vorhersage
Karlsson betont, dass das Vertrauen in vorhergesagte Proteinstrukturen den Prozess der Arzneimittelentdeckung dramatisch verändern kann. Die Bestimmung von Strukturen unter experimentellen Bedingungen ist eine Herausforderung, und viele potenzielle Zielmoleküle sind für die bestehenden Methoden nicht zugänglich. " Es wäre großartig, wenn wir nur einen Knopf drücken müssten, um eine Struktur zu erhalten, die für die Suche nach Liganden geeignet ist ", sagt er.
Sriram Subramaniam, Strukturbiologe an der University of British Columbia, hält die beiden von Scheuchets und Roths Team ausgewählten Proteine für hervorragende Kandidaten für die AlphaFold-Anwendung. Experimentelle Modelle der verwandten Proteine und detaillierte Karten ihrer Interaktionen mit Arzneimittelwirkstoffen sind bereits verfügbar. "AlphaFold ist ein Wendepunkt. Es verändert die Art und Weise, wie wir forschen ", fügt er hinzu.
Karen Akinsanya, Leiterin der Forschungs- und Entwicklungsabteilung bei Schrödinger, betont jedoch, dass AlphaFold keine Einheitslösung ist. Die vorhergesagten Strukturen können für einige Zwecke nützlich sein, aber nicht für alle, und es ist bei weitem nicht klar, welche davon anwendbar sind. In etwa 10 % der Fälle weichen die Vorhersagen von AlphaFold, die als sehr genau gelten, deutlich von den experimentellen Strukturen ab, so die Studie.
Karlsson betont, dass das Vertrauen in vorhergesagte Proteinstrukturen den Prozess der Arzneimittelentdeckung dramatisch verändern kann. Die Bestimmung von Strukturen unter experimentellen Bedingungen ist eine Herausforderung, und viele potenzielle Zielmoleküle sind für die bestehenden Methoden nicht zugänglich. " Es wäre großartig, wenn wir nur einen Knopf drücken müssten, um eine Struktur zu erhalten, die für die Suche nach Liganden geeignet ist ", sagt er.
Sriram Subramaniam, Strukturbiologe an der University of British Columbia, hält die beiden von Scheuchets und Roths Team ausgewählten Proteine für hervorragende Kandidaten für die AlphaFold-Anwendung. Experimentelle Modelle der verwandten Proteine und detaillierte Karten ihrer Interaktionen mit Arzneimittelwirkstoffen sind bereits verfügbar. "AlphaFold ist ein Wendepunkt. Es verändert die Art und Weise, wie wir forschen ", fügt er hinzu.
Karen Akinsanya, Leiterin der Forschungs- und Entwicklungsabteilung bei Schrödinger, betont jedoch, dass AlphaFold keine Einheitslösung ist. Die vorhergesagten Strukturen können für einige Zwecke nützlich sein, aber nicht für alle, und es ist bei weitem nicht klar, welche davon anwendbar sind. In etwa 10 % der Fälle weichen die Vorhersagen von AlphaFold, die als sehr genau gelten, deutlich von den experimentellen Strukturen ab, so die Studie.
Akinsanya weist auch darauf hin, dass die vorhergesagten Strukturen zwar für die Identifizierung potenzieller Verbindungen nützlich sein können, dass aber oft detailliertere experimentelle Informationen erforderlich sind, um die Eigenschaften bestimmter Kandidaten zu optimieren.
Schlussfolgerung
Shoichet stimmt zu, dass die Ergebnisse von AlphaFold nicht immer positiv sind. "Es gibt eine ganze Reihe von Modellen, die wir aufgrund ihrer schlechten Qualität gar nicht erst untersucht haben ", sagt er. Gleichzeitig stellt er fest, dass in etwa einem Drittel der Fälle die Vorhersagen von AlphaFold ein Projekt erheblich beschleunigen können. "Das spart mehrere Jahre, was ein erheblicher Vorteil ist ", fügt er hinzu.
Eines der Ziele von Isomorphic Labs, dem Spin-off von DeepMind im Bereich der Arzneimittelentwicklung, ist die Nutzung von AlphaFold zur Suche nach neuen Medikamenten. Am 7. Januar gab das Unternehmen Verträge im Wert von mindestens 82,5 Millionen Dollar bekannt, um mit Hilfe von Technologien des maschinellen Lernens wie AlphaFold Medikamente für die Pharmaunternehmen Novartis und Eli Lilly zu finden.
Schlussfolgerung
Shoichet stimmt zu, dass die Ergebnisse von AlphaFold nicht immer positiv sind. "Es gibt eine ganze Reihe von Modellen, die wir aufgrund ihrer schlechten Qualität gar nicht erst untersucht haben ", sagt er. Gleichzeitig stellt er fest, dass in etwa einem Drittel der Fälle die Vorhersagen von AlphaFold ein Projekt erheblich beschleunigen können. "Das spart mehrere Jahre, was ein erheblicher Vorteil ist ", fügt er hinzu.
Eines der Ziele von Isomorphic Labs, dem Spin-off von DeepMind im Bereich der Arzneimittelentwicklung, ist die Nutzung von AlphaFold zur Suche nach neuen Medikamenten. Am 7. Januar gab das Unternehmen Verträge im Wert von mindestens 82,5 Millionen Dollar bekannt, um mit Hilfe von Technologien des maschinellen Lernens wie AlphaFold Medikamente für die Pharmaunternehmen Novartis und Eli Lilly zu finden.
Das Unternehmen sagt, dass es eine aktualisierte Version von AlphaFold verwenden wird, die in der Lage sein wird, Proteinstrukturen in Kombination mit Medikamenten und anderen interagierenden Molekülen vorherzusagen.
DeepMind hat jedoch noch nicht gesagt, wann dieses Update den Forschern zur Verfügung stehen wird, wie es bei früheren Versionen von AlphaFold der Fall war. Die Entwickler planen, in Kürze ein konkurrierendes Tool namens RoseTTAFold All-Atom einzuführen. Die Forscher merken an, dass solche Tools experimentelle Methoden nicht vollständig ersetzen können, aber ihr Potenzial für die Suche nach neuen Arzneimittelverbindungen sollte ernst genommen werden.
"Viele Leute hoffen, dass AlphaFold alles alleine machen kann, während viele Strukturbiologen versuchen, Gründe zu finden, warum ihre Ergebnisse noch gebraucht werden. Es ist schwierig, das richtige Gleichgewicht zu finden ", so Karlsson abschließend.
DeepMind hat jedoch noch nicht gesagt, wann dieses Update den Forschern zur Verfügung stehen wird, wie es bei früheren Versionen von AlphaFold der Fall war. Die Entwickler planen, in Kürze ein konkurrierendes Tool namens RoseTTAFold All-Atom einzuführen. Die Forscher merken an, dass solche Tools experimentelle Methoden nicht vollständig ersetzen können, aber ihr Potenzial für die Suche nach neuen Arzneimittelverbindungen sollte ernst genommen werden.
"Viele Leute hoffen, dass AlphaFold alles alleine machen kann, während viele Strukturbiologen versuchen, Gründe zu finden, warum ihre Ergebnisse noch gebraucht werden. Es ist schwierig, das richtige Gleichgewicht zu finden ", so Karlsson abschließend.