Reagenzien:
Methyl-1-pentyl-1H-indazol-3-carboxylat
1-Pentyl-1H-indazol-3-carbonsäure
AB-PINACA ((S)-N-(1-Amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indazol-3-carboxamid)
- Indazol-3-Carbonsäure (cas 4498-67-3) 100 g;
- Methanol (MeOH) 2500 ml;
- Schwefelsäure konz. (H2SO4) 100 ml 98%;
- Ethylacetat (EtOAc) 7500 ml;
- Natriumbicarbonat wässrige Lösung (NaHCO3) 1000 ml;
- Destilliertes Wasser (H2O) ~8000 ml;
- Natriumchlorid (NaCl) ~300 g;
- Magnesiumsulfat (MgSO4);
- Tetrahydrofuran (THF) 1000 ml;
- Kalium-tert.-butoxid (t-BuOK) 70 g
- 1-Brompentan 80 ml;
- Natriumhydroxid 1M wässrige Lösung (NaOH) 600 ml;
- Chlorwasserstoffsäure 1M wässrige Lösung (HCl);
- Dimethylformamid (DMF) 1000 ml;
- EDC (cas 1892-57-5) 82 g;
- BuOH (cas 71-36-3) 58 g;
- DIPEA (cas 7087-68-5) 180 g;
- L-Valinamid (cas 4540-60-7) 100 g;
- Rundbodenkolben 1 L und 5 L;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Rührer oben;
- Tropftrichter 500 mL;
- Wasserbad;
- Scheidetrichter;
- Glasstab und Spatel;
- Thermometer in Laborqualität;
- Laborwaage (0,1-200 g ist geeignet);
- Messzylinder 100 mL und 1 L;
- Trichter;
- Filterpapier;
- pH-Indikatorpapier;
- Rotovap-Maschine;
- Vakuumquelle;
- Buchner-Kolben (groß) und Trichter;
- Bechergläser 1000 ml x2; 500 ml x2; 250 ml x2;
1. Indazol-3-carbonsäure 100 g Lösung in MeOH 1500 ml und 5 l Rundkolben wird mit konzentrierter H2SO4 100 ml (98%) behandelt.
2. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gehalten.
3. Danach wirddas Gemisch im Vakuum konzentriert und in Ethylacetat (EtOAc) 2500 ml gelöst.
4. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml und Salzlösung 1000 ml gewaschen. Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet .
5. Das Lösungsmittel Ethylacetat (EtOAc) wird unter vermindertem Druck eingedampft. Methyl-1H-Indazol-3-carboxylat 83 g wird als weißer Feststoff erhalten.
2. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gehalten.
3. Danach wirddas Gemisch im Vakuum konzentriert und in Ethylacetat (EtOAc) 2500 ml gelöst.
4. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml und Salzlösung 1000 ml gewaschen. Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet .
5. Das Lösungsmittel Ethylacetat (EtOAc) wird unter vermindertem Druck eingedampft. Methyl-1H-Indazol-3-carboxylat 83 g wird als weißer Feststoff erhalten.
1. Zu einer gekühlten Methyl-1H-Indazol-3-carboxylat 100 g, 0 °C Lösung in THF 1000 ml werden 70 g t-BuOK zugegeben.
2. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h lang gerührt und auf 0 °C abgekühlt. 1-Brompentan 80 ml wird unter ständigem Rühren tropfenweise zugegeben.
3. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 48 h lang gerührt und mit 1000 ml destilliertem Wasser versetzt.
4. Die Schichten werden getrennt. Eine wässrige Schicht wird mit EtOAc 2x500 ml extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit 3x500 ml destilliertem Wasser und 1000 ml Salzlösung gewaschen. Dann wird die organische Lösung über MgSO4getrocknet.
5. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Manerhält 1-Pentyl-1H-indazol-3-carboxylat, einen klaren glasartigen Feststoff ( 67 g, 77 %).
2. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h lang gerührt und auf 0 °C abgekühlt. 1-Brompentan 80 ml wird unter ständigem Rühren tropfenweise zugegeben.
3. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 48 h lang gerührt und mit 1000 ml destilliertem Wasser versetzt.
4. Die Schichten werden getrennt. Eine wässrige Schicht wird mit EtOAc 2x500 ml extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit 3x500 ml destilliertem Wasser und 1000 ml Salzlösung gewaschen. Dann wird die organische Lösung über MgSO4getrocknet.
5. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Manerhält 1-Pentyl-1H-indazol-3-carboxylat, einen klaren glasartigen Feststoff ( 67 g, 77 %).
1. Methyl-1-pentyl-1H-indazol-3-carboxylat 100 g Lösung in MeOH 1000 ml wird mit Natriumhydroxid 1M wässriger Lösung (NaOH) 600 ml behandelt und 24 h lang gerührt.
2. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. DerRückstand wird in destilliertem Wasser aufgelöst, mit Salzsäure 1M wässriger Lösung (HCl) auf pH 2-3angesäuert und mit EtOAc 2x500 ml extrahiert.
3. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. 1-Pentyl-1H-indazol-3-carbonsäure 68 g, 72% wird als weißer Feststoff erhalten und in einem folgenden Syntheseschritt ohne Reinigung verwendet.
2. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. DerRückstand wird in destilliertem Wasser aufgelöst, mit Salzsäure 1M wässriger Lösung (HCl) auf pH 2-3angesäuert und mit EtOAc 2x500 ml extrahiert.
3. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. 1-Pentyl-1H-indazol-3-carbonsäure 68 g, 72% wird als weißer Feststoff erhalten und in einem folgenden Syntheseschritt ohne Reinigung verwendet.
1. Eine 1-Pentyl-1H-indazol-3-carbonsäure-Lösung von 100 g in DMF 1000 ml wird mit EDC 82 g, BuOH 58 g, DIPEA 180 g, L-Valinamid 100 g behandelt und 24 h lang gerührt.
2. Das Gemisch wird zwischen und H2O 2000 ml und EtOAc 1000 ml aufgeteilt. DieSchichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit EtOAc 2x1000 mlextrahiert.
3. Die vereinigte organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
4. Das rohe AB-PINACA wird durch Umkristallisation gereinigt. AB-PINACA 88 g wird als weißer Feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 62 %.
2. Das Gemisch wird zwischen und H2O 2000 ml und EtOAc 1000 ml aufgeteilt. DieSchichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit EtOAc 2x1000 mlextrahiert.
3. Die vereinigte organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
4. Das rohe AB-PINACA wird durch Umkristallisation gereinigt. AB-PINACA 88 g wird als weißer Feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 62 %.
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