Efedrin-guide

Introduktion til efedrin

Efedrin, et naturligt forekommende alkaloid, har en rig historie, der er dybt sammenflettet med traditionel medicin og moderne farmakologi. Efedrin blev første gang isoleret i 1885 og kom i kommerciel brug i 1926. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler. Det er tilgængeligt som generisk medicin. Det stammer fra planter som Ephedra sinica og har fundet anvendelse i alt fra afsvellende midler til slankemidler. Denne omfattende guide har til formål at kaste lys over efedrin og udforske dets fysiske og kemiske egenskaber, syntesemetoder, anvendelser, juridiske status, opbevaring, bortskaffelse, toksicitet og de regler, der gælder for dets håndtering.

Efedrin hydrochlorid krystaller

Efedrins kemiske egenskaber

Efedrin, der er klassificeret som en sympatomimetisk amin og substitueret amfetamin, deler en molekylær struktur med phenylpropanolamin, metamfetamin og epinephrin (adrenalin). I sin kemiske sammensætning findes dette alkaloid med et phenethylaminskelet almindeligvis i forskellige planter inden for Ephedra-slægten i Ephedraceae-familien. Dets primære virkningsmekanisme er at øge aktiviteten af noradrenalin på adrenerge receptorer. Det markedsføres typisk i form af hydrochlorid- eller sulfatsalt.

Efedrins struktur

Efedrin udviser optisk isomeri og har to chirale centre, hvilket giver anledning til fire stereoisomerer. Konventionen betegner enantiomerparret med stereokemien (1R,2S) og (1S,2R) som efedrin, mens enantiomerparret med stereokemien (1R,2R) og (1S,2S) kaldes pseudoefedrin. Funktionelt er efedrin et substitueret amfetamin og strukturelt analogt med metamfetamin, der kun adskiller sig ved tilstedeværelsen af en hydroxylgruppe (-OH).

Den kommercielt tilgængelige isomer er specifikt (-)-(1R,2S)-efedrin. I det forældede D/L-system identificeres (+)-efedrin som D-efedrin, og (-)-efedrin omtales som L-efedrin, hvor phenylringen er placeret nederst i Fisher-projektionen.

Det er vigtigt at bemærke, at der ofte opstår forvirring mellem D/L-systemet (med små bogstaver) og d/l-systemet (med små bogstaver), hvilket fører til fejlbetegnelser. I dette scenarie bliver det levorotære l-efedrin fejlagtigt betegnet som L-efedrin, og det dextrorotære d-pseudoefedrin (dets diastereomer) bliver fejlagtigt betegnet som D-pseudoefedrin. IUPAC-navnene for de to enantiomerer er (1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-ol og (1S,2R)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-ol, og et synonym er erythro-ephedrin.

Efedrin-isomerer

Efedrins fysiske egenskaber

Efedrin er et krystallinsk pulver med en uberørt hvid nuance, lugtfri eller let aromatisk. Det har en karakteristisk bitter smag. Med hensyn til form udviser efedrin en krystallinsk struktur med veldefinerede geometriske mønstre. Det er bemærkelsesværdigt, at efedrin er letopløseligt i vand, hvilket har indflydelse på dets formulering i lægemidler og medicinske præparater.

I varmt vejr fordamper det langsomt. Det vandfri stof smelter ved 36 °C, og hemihydratet smelter ved 42 °C. Det er en svag base med en pKa = 9,6. Efedrin nedbrydes med lys. Opløsninger i olie kan have en hvidløgsagtig lugt. Det er opløseligt i vand (1:20) og i alkohol, chloroform, ether, glycerol, olivenolie og flydende paraffin (Windholz, 1983). Næsten uopløselig i petroleumsether ved afkøling.

Da efedrin er en stærk base, fortrænger det ammoniak fra sine salte. Opløsninger af saltene i vand, der varierede fra 1 til 10 procent, viste sig at være yderst stabile. Der skete ingen ændring i styrken efter 6 måneders opbevaring ved stuetemperatur. Opløsningerne er ganske sarte ved kogetemperatur.

• Efedrin fri base (se fig. 2)
  Molekylær formel: C10H15NO
  Molekylær masse: 165,2 g/mol
  Strukturelt navn: (1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-ol
• Efedrinhydrochlorid
  Molekylær formel: C10H15ON-HCl
  Prismatiske nåle, smp. 216 °C. Let opløseligt i alkohol og vand. Den vandige opløsning er stabil ved kogetemperatur ( se fig. 1).
• Efedrin-sulfat
  Molekylær formel: C10H15ON-H2SO4
  Sekskantede plader; smp 257°C. Svært opløseligt i alkohol, let opløseligt i vand, neutralt for lakmus.
• Efedrinoxalat
  Molekylær formel: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prismatiske nåle fra. vand; smp 245°C. med nedbrydning; neutral over for lakmus; kun meget let opløselig i koldt vand ( se fig. 3).
• Efedrinphosphat
  Molekylær formel: C10H15ON-H3PO4.
  Krystalliseret fra alkohol i lange silkeagtige nåle; smp 178°C; surt for lakmus.
• Pseudoephedrin
  Rent pseudoephedrin krystalliserede ud fra alkohol i rombeformede prismer, smp 118°C ( se fig. 4). I modsætning til efedrin var det kun let opløseligt i vand. Dets salte blev fremstillet og gav følgende fysiske konstanter.
• Pseudoefedrinhydrochlorid
  Molekylær formel: C10H15ON-HCl.
  Krystalliseret fra alkohol i kraftige nåle; smp 179-181 °C; meget opløseligt i vand og alkohol ( se fig. 5).
• Pseudoefedrin-sulfat
  Molekylær formel: C10H15ON-H2SO4 .
  Prismatiske nåle; ingen skarp mp; let opløseligt i vand og alkohol.
• Pseudoefedrin-oxalat
  Molekylær formel: 2C10H15ON-C2H2O4
  Nåle; smp 218°C med nedbrydning; svært opløseligt i alkohol; meget opløseligt i kold H2O; neutralt for lakmus ( se fig. 6).

Efedrin krystalliserer

Måder at syntetisere efedrin på

En primær måde at få efedrin på er gennem traditionelle ekstraktionsmetoder fra Ephedra-planteslægten, især Ephedra sinica. Denne naturlige tilgang udnytter det alkaloidrige indhold i disse planter, hvilket kræver omhyggelige ekstraktions- og oprensningsprocesser for at isolere efedrin fra den komplekse matrix.

Der er også en L-PAC-måde at syntetisere efedrin på. L-Phenylacetylcarbinol (L-PAC; (1)), som er en forløber for efedrin (3), produceres ved biotransformation af benzaldehyd ved hjælp af gærkulturer. Den kemiske omdannelse af L-PAC til efedrin har vist sig at være mere fordelagtig end ekstraktionsmetoden. L-PAC kunne omdannes ved en kemisk reduktiv amination med methylamin til optisk rent L-ephedrin. Brugen af mikrobølgebestråling til kemisk syntese er af stigende betydning, da det giver et enkelt alternativ til klassiske kemiske ruter med hurtige reaktioner, der giver høj konvertering og selektivitet.

Alternativt tilbyder kemiske syntesemetoder en mere kontrolleret og skalerbar måde at producere efedrin på. En sådan rute involverer syntesemetoden for d,l-efedrin fra 1-phenyl-1,2-propandion ved hjælp af katalytisk reduktion med brintgas og Adams' katalysator. 1-Phenyl-1,2-propandion kan købes på det internationale kemiske marked, andre reagenser er ikke så svære at købe. Dette er en one-pot-reaktion, der bruger skånsom eksponering for brintgas.

En anden bemærkelsesværdig kemisk syntesemetode bruger benzen som udgangsmateriale, der kondenseres med monochlorpropionsyrechlorhydrid i nærvær af aluminiumchlorid. Den resulterende chlorethylphenylketon kondenseres med methylamin, hvorved der opnås en sekundær amin, som reduceres til efedrin.

Syntesen af efedrin fra propiophenon involverer en flertrinsproces, der omdanner forstadieforbindelsen til det ønskede alkaloid. En almindelig syntetisk rute er aminering af propiophenon, et vigtigt mellemprodukt i syntesen. I første omgang gennemgår propiophenon en bromering, hvor der indføres en bromgruppe i propanonens 2-kulstofatom. Efterfølgende trin involverer substitution af den nydannede bromoketon, typisk ved brug af methylamin. Derefter reduceres aminoketon med et middel som natriumborhydrid (NaBH4) direkte til efedrin. Selv om der findes forskellige metoder, er syntesen fra propiophenon en veletableret vej til at producere efedrin i en skala, der er egnet til farmaceutiske anvendelser.

Valget mellem naturlig ekstraktion og kemisk syntese afhænger af faktorer som omkostninger, skalerbarhed og den ønskede stereokemi i slutproduktet. Hver metode har sine egne udfordringer og kræver et nuanceret kendskab til organisk-kemiske principper.

Anvendelser af efedrin

Efedrin er et centralnervesystem (CNS)-stimulerende middel, som ofte bruges til at forhindre hypotension under anæstesi. Selv om det historisk set har været anvendt ved tilstande som astma, narkolepsi og fedme, er det ikke den foretrukne behandling af disse lidelser. Det er stadig uklart, hvor effektivt det er til at lindre tilstoppet næse. Indtagelsesmetoderne omfatter oral indtagelse eller indsprøjtning i en muskel, vene eller subkutant. Intravenøs brug resulterer i hurtig virkning, mens muskelinjektion kan tage ca. 20 minutter, og oral indtagelse kan tage op til en time, før man kan mærke en effekt. Virkningen varer ca. en time ved indsprøjtning og op til fire timer ved oral indtagelse. Efedrin udøver sin virkning ved at øge aktiviteten af α- og β-adrenerge receptorer.

Efedrin tabletter

Efedrin blev oprindeligt isoleret i 1885 og kom i kommerciel brug i 1926 og står på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler. Det er tilgængeligt som generisk medicin og forekommer naturligt i planter af Ephedra-slægten. I USA er kosttilskud, der indeholder efedrin, generelt forbudt, undtagen i traditionel kinesisk medicin, hvor det er anerkendt som má huáng.

Má huáng-planten

På det medicinske område afspejler efedrins kardiovaskulære virkninger epinefrins, idet det fremkalder øget blodtryk, hjertefrekvens og kontraktilitet. Det virker bronkodilaterende på samme måde som pseudoephedrin, men med mindre styrke. Efedrin er blevet udforsket for at mindske køresyge og modvirke beroligende effekter forårsaget af andre lægemidler mod køresyge. Derudover er der observeret hurtig og vedvarende effekt ved medfødt myastenisk syndrom, både i den tidlige barndom og hos voksne med en ny COLQ-mutation.

Med hensyn til vægttab fremmer efedrin et beskedent vægttab på kort sigt, især i fedt, men dets langsigtede virkning er stadig usikker. Stoffet stimulerer termogenese i brunt fedtvæv, som primært findes hos mus, og reducerer mavetømningen. Kombineret med methylxanthiner som koffein og teofyllin danner efedrin sammensatte produkter, såsom ECA-stakken, der er populær blandt bodybuildere, som ønsker at reducere kropsfedt. En systematisk gennemgang fra 2021 viste et vægttab på 2 kg med efedrin sammenlignet med placebo, ledsaget af en forhøjet hjertefrekvens, reduceret LDL, forhøjet HDL og ingen statistisk signifikant forskel i blodtrykket.

ECA-fedtforbrænder

På grund af sin strukturelle lighed med amfetaminer er efedrin modtagelig for misbrug til syntese af metamfetamin. Den kemiske reduktion af efedrin, hvor hydroxylgruppen fjernes, er en kendt metode i produktionen af metamfetamin. Efedrin er derfor klassificeret som et tabel-I-prækursor i henhold til FN's konvention mod handel med narkotiske stoffer og psykotrope stoffer.

Metamfetaminsynteseform efedrin

Efedrins juridiske status

Efedrins juridiske status er et komplekst tæppe, der er formet af forskellige jurisdiktioner og bekymringer om dets potentiale for misbrug. Klassificeringen varierer globalt, hvilket afspejler stoffets mangefacetterede natur.

Inden for lægemiddelområdet er efedrin anerkendt for sine terapeutiske anvendelser og er ofte tilgængeligt til medicinsk brug under kontrollerede forhold. Tilsynsorganer kan pålægge strenge retningslinjer for ordination og administration, hvilket sikrer en ansvarlig anvendelse i kliniske sammenhænge. Det juridiske landskab bliver dog mere indviklet, når man overvejer efedrin i håndkøbsprodukter, især kosttilskud.

Mange regioner, herunder USA, har indført strenge regler for kosttilskud, der indeholder efedrin. På grund af sikkerhedsproblemer i forbindelse med misbrug af efedrin til vægttab og forbedring af sportspræstationer har flere lande forbudt eller begrænset brugen af efedrin i disse kosttilskud. Der findes dog undtagelser, især inden for traditionel kinesisk medicin, hvor formuleringer med efedrin, som f.eks. má huáng, er anerkendt og tilladt.

Canada: Efedrin kan sælges til vejrtrækningsformål i doser på 8 milligram i håndkøb.
Sverige: Efedrin er receptpligtig medicin.

Opbevaring

Opbevar denne medicin ved stuetemperatur, mellem 15 og 25 °C (59 og 77 °F). Opbevares væk fra varme, fugt og lys. Må ikke opbevares på badeværelset. Hold efedrin uden for børns rækkevidde og væk fra kæledyr.

Efedrins farmakologi og toksikologi

Toksikodynamik
Efedrin kan fremkalde stimulering af de adrenerge receptorer og neuronal frigivelse af noradrenalin (Kelley 1998).

Farmakodynamik
Efedrin har både alfa- og beta-adrenerge aktiviteter og både direkte og indirekte effekter på receptorer. Det hæver blodtrykket både ved at øge hjertets minutvolumen og ved at fremkalde perifer vasokonstriktion (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Det kan give bronkodilatation. Ved lokal anvendelse forårsager det pupiludvidelse. De vigtigste metaboliske virkninger ved overdosering er hyperglykæmi og hypokaliæmi. Efedrin er et centralt virkende åndedrætsstimulerende middel og kan øge den motoriske aktivitet.

Toksicitet
Efedrinkoncentrationerne i tre dødsfald var 3,49, 7,85 og 20,5 mg/L (Kelley 1998). Der er dog rapporteret om overlevelse ved niveauer på 23 mg/L (Basalt og Cravey 1995).

Konklusion

Konklusionen er, at denne udforskning har dykket ned i efedrins indviklede facetter, fra dets historiske rødder til dets nutidige betydning. Efedrins krystallinske natur, syntesemetoder, forskellige anvendelser og juridiske overvejelser er blevet gransket.