JWH-018 (Naphthalen-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanon)- er et syntetisk cannabinoid af naphtalenoidklassen, som er en fuld agonist af CB1 og delvis agonist af CB2-receptorer. Det har samme virkningsmekanisme som THC, men adskiller sig på visse punkter, som vil blive nævnt nedenfor. Dette stof imiterer virkningerne af endocannabinoider, som produceres naturligt i kroppen. For eksempel efterligner det biologisk aktive 2-AG og АЕА, som ændrer overførslen af nervesignaler. Dette ligger til grund for dets bedøvende effekt. Forbindelsen kan findes i følgende blandinger: 'Atomic Bomb', 'Dragon', 'Monkees Go Bananas', 'Rockstar', 'Spike 99', 'Ultra' og 'Wasted'. Nogle gange kaldes forbindelsen AM-678. Det er et af de første aminoalkaloider, der findes i K2-produkter, og som blev beslaglagt i USA. 1-Pentyl-3-(1-naphthoyl) indol er et DEA Schedule I-kontrolleret stof. Denne forbindelse blev syntetiseret i 1995 af John W. Huffman (JWH-navnet kommer fra hans initialer). Han var professor i organisk kemi ved Clemson University og arbejdede sammen med sine kolleger på synteseprocessen af 470 analoger og metabolitter af THC for at studere dets interaktioner med cannabinoide receptorer i hjernen. Huffman kender JWH-018 godt. "Vi lavede det i 1995," siger han. "Jeg havde en bachelorstuderende, der arbejdede under opsyn af en meget dygtig postdoc, og det var bare en af de ting, vi lavede." Deres forskning blev offentliggjort i 1998 i Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). I december 2008 fik Huffman en e-mail, der afslørede, hvordan rent videnskabelig forskning kan misbruges. E-mailen fra en tysk blogger advarede Huffman om tilstedeværelsen af JWN-018 som en ingrediens i et par urteblandinger, der sælges via internettet som et lovligt alternativ til marihuana. Huffman mener, at årsagen til JWH-018's popularitet blandt alle andre stoffer i serien er, at "det er nemt at fremstille og har kraftige virkninger". Andre stoffer, som findes i alle disse urteprodukter, er mere effektive end JWH-018, siger han. Et af dem er for eksempel HU-210. Det er en forbindelse med navnet 1-dimethylgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrocannabinol, som først blev syntetiseret af forskere fra Hebrew University of Jerusalem. JWH-018 har molekylformlen C24H23NO, molekylvægt 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Det er lugtfrit, har en pulveragtig konsistens med hvid farve. Det er vandopløseligt 4,31X10-3 mg/L ved 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg ved 25 °C. Det har et smeltepunkt på 54-60 °С. Stoffet anses for at være relativt inert, da det er erstattet i position C-3 af et naphthenisk motiv, og da det aromatiske indolsystem ikke bidrager til væsentlig aktivitet. Analytiske laboratorieidentifikationsmetoder er blevet udviklet for at undersøge en følsom og specifik metode til kvantitativ bestemmelse af JWH-018, JWH-073 og JWH-250 og kvalitativ identifikation af JWH-019 i fuldblod. Det lineære område er 0,1-20 mikrogram/l for alle kvantitative analytter.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
JWH-018 metaboliseres af CYP450-enzymer. Ved hjælp af mikrosomale humane leverenzymer og rekombinant humant protein blev de vigtigste enzymer for stoffets oxidation bestemt til at være CYP2C9 og CYP1A2. Samtidig har CYP2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 et relativt lille bidrag til metabolismen. De vigtigste metabolitter er JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyre, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 butansyre og JWH-073 (6-OH-indol). Under inkubation på HLM identificeres følgende metabolitter: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) og JWH-018 (5-OH-indol) (19 %) I tilfælde af JWH-018 N-(4- OH-pentyl) og JWH-018 N-(5-OH-pentyl) følger reaktionerne Michaelis Menten kinetik. Desuden kan (3-(3-(1-naphthoyl)-1H-indol-1-yl) propansyre bruges som biomarkør. Næsten alle metabolitter udskilles i urinen i form af glucuronider af UDP-glucuronosyltranseferase (hovedsageligt hepatisk UGT1A1, UGT1A9 og UGT2B7). Som et resultat af oxidativ metabolisme af JWH-018 dannes der nogle metabolitter, som bevarer biologisk aktivitet med hensyn til CBR, herunder JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) og JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetiske polymorfismer af disse enzymer er forbundet med en vis grad af toksicitet og risiko for bivirkninger. To varianter anses for at være de mest almindelige fænotyper, de er CYP2C9*2 (et cystein erstatter arginin ved rest 144) og CYP2C9*3 (et leucin erstatter isoleucin ved rest 359). Begge reducerer den enzymatiske aktivitet. Det er muligt, at personer, der bærer sådanne varianter af denne cytokrom-haplotype, er mere modtagelige for JWH-018-toksicitet end personer med andre genotyper. Derfor kan genetisk variation i oxidativ metabolisme, kataboliseret af CYP2C9, være årsagen til toksiske virkninger, der er registreret hos JWH-018-brugere.
Monohydroxylerede metabolitter binder til CB2r ved Ki fra 23 nM (høj affinitet til М1) til 115 nM (mellemliggende affinitet til М2). Rangorden for affinitet til СВ2r af disse forbindelser går som følger: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylerede metabolitter af JWH-018 fungerer som delvise og fulde agonister af CB2R'er gennem aktivering af G-proteiner i CHO-hCB2-membraner. Maksimal effektivitet af AC-aktivitetsinhibering af JWH-018-metabolitter er variabel. Så sammenlignet med den fulde agonist af CB1r / CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5%) forårsager alle metabolitter af stoffet, undtagen М1, М2 og М5, tilsvarende niveauer af AC-aktivitetsinhibering. Værdien af Vmax for metabolitten JWH-018 (u)-OH er to gange højere for variant CYP2C9*2 end for enzymet WT (henholdsvis 101,9 ± 3,24 og 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), mens Vmax-værdien for variant CYP2C9*3 er betydeligt lavere - 6,02±0,31. Den samme tendens ses for metabolitterne JWH-018 (u-1)-OH(S) og (R), så Vmax-værdierne for S-formen er 14,61 pmol/min/nmol for CYP2C9*1, 26,62 for CYP2C9*2 og 2,75 for CYP2C9*3. Værdierne for Km for metabolitten JWH-018 (u)-OH for variant CYP2C9*1 er 2 gange højere end for den anden variant (0,90 vs. 0,21 nM). Det er interessant at bemærke, at glucoronsyre-omegahydroxylmetabolitten bevarer affiniteten til CB1-receptorer, men fungerer som en neutral agonist. Dette konjugat kan hovedsageligt påvises i urinen. Tolerance og krydstolerance ses hos mennesker, der kronisk bruger THC. Det kan skyldes desensibilisering og nedregulering af СВ1-receptorer. Hvad angår undersøgelsen af metabolitter i humant spyt, er koncentrationstidskurverne karakteriseret ved maksimale koncentrationer i området 2-2036 ng/ml, påvist i den første prøve efter indånding, efterfulgt af et meget stejlt fald, der bliver til en eksponentiel eliminationsfase op til to timer efter indånding. I eliminationsprocessen med en medianhalveringstid på 1,69 timer falder kurven til værdier LLOQ 0,025 ng/ml i løbet af seks timer.
JWH-018 har relativt høj bindingsaffinitet til cannabinoidreceptorer ved værdier IC50 9,0 nM - til den første type, 2,94 - til den anden type cannabinoidreceptorer sammenlignet med THC, 40,7 og 36,4 nM (for henholdsvis 1. og 2. receptortype). Med hensyn til biologiske virkninger viste forbindelsen agonistiske egenskaber under in vitro-analyse af binding af [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-triphosphat. JWH-018 forårsager inhibering af cAMP-akkumulering i cellelinjer, der udtrykker CB1-receptorer, stimuleret af forskolin ved ЕС50 14,7 og maksimal inhibering ved 79%. Dens værdi i celler er EC50 på 5,31 ± 0,4 nM. Baseret på disse data og kliniske observationer kan det antages, at JWH-018 viser typiske virkninger af en CB-1-agonist, herunder sedation, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotension, mundtørhed, ataksi, immunosuppression og psykotrope virkninger. En markant forskel fra THC er dannelsen af aktive metabolitter, som bevarer affiniteten til receptoren CB1 i lang tid, som det fremgår af rangordenen: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentanoic acid. Desuden har følgende metabolitter fuld agonistisk binding til CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) samt for JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-anvendelse af [35S]GTPγS-bindingsanalyser og delvis agonistaktivitet for JWH-073 (6-OH-indol) og JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glucuronideret metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) bevarer affiniteten til СВ1-receptoren (Ki: 922 nM), men til denne dato er der ingen objektive eksperimentelle data, der beviser, om denne metabolit er i stand til at modvirke farmakologiske virkninger in vivo. I lighed med bevarelse af affinitet til CB1-receptor binder metabolitter JWH-018 også til СВ2-receptor med relativ rangorden for bindingsaffinitet -018> JWH- 073> THC> JWH-073-N-(3-OH-butyl)>. JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 pentanoic acid og JWH-073 butanoic acid.
Ved bindingsanalyse af [35S]GTPγS og analyse af adenylatcyklase for at måle intern aktivitet har JWH-018 vist sig at have fuld agonistisk aktivitet på СВ2-receptorer. For at nå et tilsvarende niveau af adenylisk aktivitet skal der således være et mindre antal receptorer involveret. Da CB2-receptorer hovedsageligt udtrykkes i forskellige typer immunceller, kan indtagelse af stoffet modulere immunfunktionen, hvilket medfører undertrykkelse af immuniteten. Undersøgelser af JWH-018's effekt på 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) induceret inflammation og carcinogenese har vist, at JWH-018 har en antiinflammatorisk aktivitet sammenlignet med indometacin. Desuden undertrykker JWH-018 udviklingen af tumorer induceret af ТРА i musens hudkarcinogenesemodel. I undersøgelser af Atwood om JWH-018-indflydelse på glutamatergisk neurotransmission i dyrkede autaptiske hippocampale neuroner og aktivering af ERK1/2 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og også CB1-receptorinternalisering blev det afsløret, at JWH-018 hæmmer excitatoriske postsynaptiske potentialer afhængigt af koncentration og CB1-receptor (ved IC50 = 14,9 nM). Det øgede også fosforyleringen af MARK og forårsagede hurtig internalisering af receptorer, hvilket indikerer, at typiske effekter af JWH-018 er forbundet med CB1-receptoraktivering.
I rapporter fra Rominger beskrives kortvarige ændringer i dopamin D2/3-receptorer (under akut toksicitet på grund af JWH-018). Det indikerer, at brug af JWH-018 forårsager markante ændringer i det dopaminerge system, og i tilfælde af toksicitet kræver det yderligere farmakologisk intervention for behandlingskorrektion. I undersøgelser af mus efter indånding af røg fra 200 mg urteblanding, der indeholdt 3,6 % JWH-018, blev følgende symptomer registreret: hypotermi (det var betydeligt mere udtalt sammenlignet med den samme THC-dosis), dyrene udviste også hypomotorisk aktivitet, antinociception, katalepsi, ptose, hyperreflekterende reaktioner og Straub-hale. Ifølge data fra Joshua S. Elmores eksperimenter forårsager JWH-018 et fald i СВ1-receptortætheden og desensibilisering, hvilket indikerer et højt tolerancepotentiale. Der var også en stigning i 5-HT1A-receptorernes følsomhed og ingen signifikante ændringer i 5-HT2A-receptorernes følsomhed. I den nylige undersøgelse af JWH-018's indflydelse på forgiftning på grund af medium dosis af stoffet (ca. 5,39 mg) er følgende bivirkninger blevet afsløret: mavesmerter, kvalme, hovedpine, træthed, paranoia samt depersonalisering, derealisering, mild amnesi, øget dissociation. Hver af deltagerne i eksperimentet følte moderate eller milde effekter, der lignede THC's, men med mere udtalt bevidsthedsændring og uønskede effekter. Den maksimale koncentration var 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) og blev nået 5 minutter efter indtagelse. Selvom der er behov for statistiske evalueringer for at drage pålidelige konklusioner om en direkte sammenligning mellem JWH-018 og THC, tyder disse data på, at de dissociative virkninger efter JWH-018 er mere tydelige. Syntetiske cannabinoider giver stærkere og hyppigere psykotiske effekter, fordi de er potente og fulde CB1-agonister. THC er på den anden side en delvis agonist. Den aktuelt undersøgte SC, JWH-018, har en affinitet for CB1-receptoren, som er fem gange større end for THC i naturlig cannabis. Derfor kommer det ikke som nogen overraskelse, at dets psykotomimetiske effekter er stærkere end dem fra naturlig cannabis. Psykotomimetiske symptomer er især bekymrende for mennesker, der er i risiko for at udvikle psykose. Uchiyamas undersøgelse viste, at JWH-018 øgede EEG's styrke med næsten fire gange, men reducerede aktiviteten af dets parametre. Ved en dosis på 10 mg/kg døde rotterne. I undersøgelser af Koller blev der ikke påvist akut genotoksicitet og østrogen aktivitet i lave doser. JWH-018's antiøstrogene egenskaber var dog ca. 10 gange stærkere end THC's. JWH-018 viser cytotoksicitet ved den højeste koncentration (100 μM) på MCF-7- og TR146-celler. Tomiyama og Funada registrerede i deres undersøgelser cytotoksicitet af JWH-018 på de primære neurale celler i forhjernen, hvilket afhang af koncentrationen. Metabolitten N-3-hydroxypentyl fra den første fase af metabolismen var giftig for humane embryonale nyrer (HEK283T) og humane neuroblastom (SH-SY5Y) cellelinjer, i modsætning til JWH-018, som ikke udviste en sådan cytotoksicitet. Ifølge de offentliggjorte data blev koncentrationen af JWH-018 i postmortem-blod rapporteret til at være 5-150 ng/mL. I undersøgelser foretaget af Yigit Sezer blev det bevist, at JWH-018 forårsager påvist genotoksicitet og neurotoksicitet, hovedsageligt på grund af oxidativ stress. I undersøgelser foretaget af Ren-shi Li var der en signifikant stigning i niveauerne af АЕА og 2-АG i hippocampus hos mus, der fik 1 mg/kg JWH-018, sammenlignet med kontrolgrupper. Denne stigning blev hæmmet af administration af АМ-261, СВ1-receptorantagonist. Stigningen i endocannabinoide niveauer var resultatet af hydrolase-depression (FAAH og MAGL). Derudover blev forringelsen af kognitive funktioner bevist ved hæmning af synaptisk transmission og andre mekanismer, der regulerer hukommelsen. JWH-018 forstyrrede BDNF-ekspressionen, som er en vigtig modulator af excitatorisk og inhibitorisk synaptisk transmission, der er nødvendig for medierede cellulære begivenheder, herunder differentiering og vækst af neuroner.
Kliniske virkninger, doser og anvendelsesmetoder.
Ønskelige positive effekter omfatter: kognitiv eufori og empati, svarende til THC; i lave doser - stimulerende effekt, mellemstore og høje doser - udtalt sedation og muskelsvaghed; forbedring af humør, konceptuel tænkning - i lave doser; anæstetisk effekt manifesterer sig ved medium dosis og højere, der er mulighed for behagelige taktile fornemmelser, men med stigningen i dosis er der antinociception, hvilket manifesteres i et fald i overfladetaktil følsomhed; øget appetit er mindre udtalt sammenlignet med THC; virkninger af "Ændringer i følt tyngdekraft"; udseendet af illusioner af forskellig art, beskrevet ved ændring af farver, "farvespil", "ændringer i statiske objekters geometri", acceleration eller deceleration af dynamiske objekter, nedsat synsskarphed og lysstyrke, udseendet af auditive hallucinationer, forvrængning af billeder. Uønskede negative virkninger af JWH-018 inkluderer: svækkelse af motorik, koordination og orientering i tid og rum afhængigt af dosis; en stigning i krampetærsklen med udbrud af krampesyndrom, og effekten er dosisafhængig; øget hjertefrekvens, øget blodtryk ved lave eller mellemstore doser, paradoksalt fald i blodtrykket ved høje og ekstremt høje doser op til et kollaps og ortostatisk hypotension med bevidsthedstab og hjertearytmier; udtalte hallucinationer ved ekstremt høje doser med nedsat bevidsthed op til dyb bedøvelse; angst og paranoia har tendens til at udvikle sig selv ved lave doser afhængigt af en persons psykotype, tætheden af de tilsvarende receptorer, tilstedeværelsen af tolerance og andre overvejende molekylære faktorer; panikanfald selv ved lave doser, men ved høje doser forekommer panikanfald ikke på grund af bevidsthedsnedsættelse og skift af kognitive mønstre til andre steder i centralnervesystemet; forekomst af forbigående depersonaliserings-/derealisationssyndrom; udtalte hallucinationer i høje doser.
Det anbefales på det kraftigste ikke til brug af mennesker med psykiske lidelser. Hvad angår afhængighedspotentialet, opstår der kun mental afhængighed af dette stof ved langvarig flergangsbrug. Der er data om risikoen for forekomst af abstinenssyndrom, som hovedsageligt er kendetegnet ved en forstyrrelse af stemningen, rysten i ekstremiteterne, angst, subdepressiv tilstand, spontan stigning i hjertefrekvensen og panikanfald. Ovenstående symptomer udjævnes inden for 2-3 måneders afholdenhed uden farmakologisk behandling. Som regel administreres dette stof ved at ryge blandinger. I betragtning af at det er umuligt at identificere dosis af stoffet i en række plantematerialer uden særlig laboratorietest, anbefales det at starte med minimumsdoser. Startdosis, som er forbundet med begyndende virkninger, er 20-40 μg/kg, mellemdosis varierer fra 40 til 80 μg/kg, høj og ekstremt høj dosis varierer fra 80 til 120 μg/kg, under hensyntagen til høj risiko for bivirkninger (herunder dødelig udgang), tab af kontrol over kroppens fysiske og mentale tilstand, anbefales det kategorisk ikke at bruge høje doser. Når det indgives ved indånding, indtræder virkningerne efter 5-10 minutter, og de varer 1-3 timer. Afhængigt af dosis kan eftervirkningerne vare i op til 10 timer. Når det indgives oralt (f.eks. ved hjælp af gelatinekapsler), varierer tidspunktet for virkningens indtræden fra 10 til 30 minutter, og den kan vare længe (ca. 5 timer), afhængigt af mange faktorer og stofskiftet. De farligste kombinationer af lægemidler, som kan forårsage alvorlige bivirkninger eller irreversible fysiske/psykiske skader: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamin, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, svampe, 25-x-NBOMe. Ifølge den seneste forskning udvikles der ikke tolerance ved engangsbrug af JWH-018. I tilfælde af langvarig brug (mere end 3 måneder med en frekvens på mindst 2 gange om ugen) udvikles mild tolerance, så det er nødvendigt at øge dosis med højst 5-10 % af den oprindelige dosis for at opnå tilsvarende kliniske virkninger.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
JWH-018 metaboliseres af CYP450-enzymer. Ved hjælp af mikrosomale humane leverenzymer og rekombinant humant protein blev de vigtigste enzymer for stoffets oxidation bestemt til at være CYP2C9 og CYP1A2. Samtidig har CYP2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 et relativt lille bidrag til metabolismen. De vigtigste metabolitter er JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyre, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 butansyre og JWH-073 (6-OH-indol). Under inkubation på HLM identificeres følgende metabolitter: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) og JWH-018 (5-OH-indol) (19 %) I tilfælde af JWH-018 N-(4- OH-pentyl) og JWH-018 N-(5-OH-pentyl) følger reaktionerne Michaelis Menten kinetik. Desuden kan (3-(3-(1-naphthoyl)-1H-indol-1-yl) propansyre bruges som biomarkør. Næsten alle metabolitter udskilles i urinen i form af glucuronider af UDP-glucuronosyltranseferase (hovedsageligt hepatisk UGT1A1, UGT1A9 og UGT2B7). Som et resultat af oxidativ metabolisme af JWH-018 dannes der nogle metabolitter, som bevarer biologisk aktivitet med hensyn til CBR, herunder JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) og JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetiske polymorfismer af disse enzymer er forbundet med en vis grad af toksicitet og risiko for bivirkninger. To varianter anses for at være de mest almindelige fænotyper, de er CYP2C9*2 (et cystein erstatter arginin ved rest 144) og CYP2C9*3 (et leucin erstatter isoleucin ved rest 359). Begge reducerer den enzymatiske aktivitet. Det er muligt, at personer, der bærer sådanne varianter af denne cytokrom-haplotype, er mere modtagelige for JWH-018-toksicitet end personer med andre genotyper. Derfor kan genetisk variation i oxidativ metabolisme, kataboliseret af CYP2C9, være årsagen til toksiske virkninger, der er registreret hos JWH-018-brugere.
Monohydroxylerede metabolitter binder til CB2r ved Ki fra 23 nM (høj affinitet til М1) til 115 nM (mellemliggende affinitet til М2). Rangorden for affinitet til СВ2r af disse forbindelser går som følger: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylerede metabolitter af JWH-018 fungerer som delvise og fulde agonister af CB2R'er gennem aktivering af G-proteiner i CHO-hCB2-membraner. Maksimal effektivitet af AC-aktivitetsinhibering af JWH-018-metabolitter er variabel. Så sammenlignet med den fulde agonist af CB1r / CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5%) forårsager alle metabolitter af stoffet, undtagen М1, М2 og М5, tilsvarende niveauer af AC-aktivitetsinhibering. Værdien af Vmax for metabolitten JWH-018 (u)-OH er to gange højere for variant CYP2C9*2 end for enzymet WT (henholdsvis 101,9 ± 3,24 og 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), mens Vmax-værdien for variant CYP2C9*3 er betydeligt lavere - 6,02±0,31. Den samme tendens ses for metabolitterne JWH-018 (u-1)-OH(S) og (R), så Vmax-værdierne for S-formen er 14,61 pmol/min/nmol for CYP2C9*1, 26,62 for CYP2C9*2 og 2,75 for CYP2C9*3. Værdierne for Km for metabolitten JWH-018 (u)-OH for variant CYP2C9*1 er 2 gange højere end for den anden variant (0,90 vs. 0,21 nM). Det er interessant at bemærke, at glucoronsyre-omegahydroxylmetabolitten bevarer affiniteten til CB1-receptorer, men fungerer som en neutral agonist. Dette konjugat kan hovedsageligt påvises i urinen. Tolerance og krydstolerance ses hos mennesker, der kronisk bruger THC. Det kan skyldes desensibilisering og nedregulering af СВ1-receptorer. Hvad angår undersøgelsen af metabolitter i humant spyt, er koncentrationstidskurverne karakteriseret ved maksimale koncentrationer i området 2-2036 ng/ml, påvist i den første prøve efter indånding, efterfulgt af et meget stejlt fald, der bliver til en eksponentiel eliminationsfase op til to timer efter indånding. I eliminationsprocessen med en medianhalveringstid på 1,69 timer falder kurven til værdier LLOQ 0,025 ng/ml i løbet af seks timer.
JWH-018 har relativt høj bindingsaffinitet til cannabinoidreceptorer ved værdier IC50 9,0 nM - til den første type, 2,94 - til den anden type cannabinoidreceptorer sammenlignet med THC, 40,7 og 36,4 nM (for henholdsvis 1. og 2. receptortype). Med hensyn til biologiske virkninger viste forbindelsen agonistiske egenskaber under in vitro-analyse af binding af [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-triphosphat. JWH-018 forårsager inhibering af cAMP-akkumulering i cellelinjer, der udtrykker CB1-receptorer, stimuleret af forskolin ved ЕС50 14,7 og maksimal inhibering ved 79%. Dens værdi i celler er EC50 på 5,31 ± 0,4 nM. Baseret på disse data og kliniske observationer kan det antages, at JWH-018 viser typiske virkninger af en CB-1-agonist, herunder sedation, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotension, mundtørhed, ataksi, immunosuppression og psykotrope virkninger. En markant forskel fra THC er dannelsen af aktive metabolitter, som bevarer affiniteten til receptoren CB1 i lang tid, som det fremgår af rangordenen: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentanoic acid. Desuden har følgende metabolitter fuld agonistisk binding til CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) samt for JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-anvendelse af [35S]GTPγS-bindingsanalyser og delvis agonistaktivitet for JWH-073 (6-OH-indol) og JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glucuronideret metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) bevarer affiniteten til СВ1-receptoren (Ki: 922 nM), men til denne dato er der ingen objektive eksperimentelle data, der beviser, om denne metabolit er i stand til at modvirke farmakologiske virkninger in vivo. I lighed med bevarelse af affinitet til CB1-receptor binder metabolitter JWH-018 også til СВ2-receptor med relativ rangorden for bindingsaffinitet -018> JWH- 073> THC> JWH-073-N-(3-OH-butyl)>. JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 pentanoic acid og JWH-073 butanoic acid.
Ved bindingsanalyse af [35S]GTPγS og analyse af adenylatcyklase for at måle intern aktivitet har JWH-018 vist sig at have fuld agonistisk aktivitet på СВ2-receptorer. For at nå et tilsvarende niveau af adenylisk aktivitet skal der således være et mindre antal receptorer involveret. Da CB2-receptorer hovedsageligt udtrykkes i forskellige typer immunceller, kan indtagelse af stoffet modulere immunfunktionen, hvilket medfører undertrykkelse af immuniteten. Undersøgelser af JWH-018's effekt på 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) induceret inflammation og carcinogenese har vist, at JWH-018 har en antiinflammatorisk aktivitet sammenlignet med indometacin. Desuden undertrykker JWH-018 udviklingen af tumorer induceret af ТРА i musens hudkarcinogenesemodel. I undersøgelser af Atwood om JWH-018-indflydelse på glutamatergisk neurotransmission i dyrkede autaptiske hippocampale neuroner og aktivering af ERK1/2 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og også CB1-receptorinternalisering blev det afsløret, at JWH-018 hæmmer excitatoriske postsynaptiske potentialer afhængigt af koncentration og CB1-receptor (ved IC50 = 14,9 nM). Det øgede også fosforyleringen af MARK og forårsagede hurtig internalisering af receptorer, hvilket indikerer, at typiske effekter af JWH-018 er forbundet med CB1-receptoraktivering.
I rapporter fra Rominger beskrives kortvarige ændringer i dopamin D2/3-receptorer (under akut toksicitet på grund af JWH-018). Det indikerer, at brug af JWH-018 forårsager markante ændringer i det dopaminerge system, og i tilfælde af toksicitet kræver det yderligere farmakologisk intervention for behandlingskorrektion. I undersøgelser af mus efter indånding af røg fra 200 mg urteblanding, der indeholdt 3,6 % JWH-018, blev følgende symptomer registreret: hypotermi (det var betydeligt mere udtalt sammenlignet med den samme THC-dosis), dyrene udviste også hypomotorisk aktivitet, antinociception, katalepsi, ptose, hyperreflekterende reaktioner og Straub-hale. Ifølge data fra Joshua S. Elmores eksperimenter forårsager JWH-018 et fald i СВ1-receptortætheden og desensibilisering, hvilket indikerer et højt tolerancepotentiale. Der var også en stigning i 5-HT1A-receptorernes følsomhed og ingen signifikante ændringer i 5-HT2A-receptorernes følsomhed. I den nylige undersøgelse af JWH-018's indflydelse på forgiftning på grund af medium dosis af stoffet (ca. 5,39 mg) er følgende bivirkninger blevet afsløret: mavesmerter, kvalme, hovedpine, træthed, paranoia samt depersonalisering, derealisering, mild amnesi, øget dissociation. Hver af deltagerne i eksperimentet følte moderate eller milde effekter, der lignede THC's, men med mere udtalt bevidsthedsændring og uønskede effekter. Den maksimale koncentration var 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) og blev nået 5 minutter efter indtagelse. Selvom der er behov for statistiske evalueringer for at drage pålidelige konklusioner om en direkte sammenligning mellem JWH-018 og THC, tyder disse data på, at de dissociative virkninger efter JWH-018 er mere tydelige. Syntetiske cannabinoider giver stærkere og hyppigere psykotiske effekter, fordi de er potente og fulde CB1-agonister. THC er på den anden side en delvis agonist. Den aktuelt undersøgte SC, JWH-018, har en affinitet for CB1-receptoren, som er fem gange større end for THC i naturlig cannabis. Derfor kommer det ikke som nogen overraskelse, at dets psykotomimetiske effekter er stærkere end dem fra naturlig cannabis. Psykotomimetiske symptomer er især bekymrende for mennesker, der er i risiko for at udvikle psykose. Uchiyamas undersøgelse viste, at JWH-018 øgede EEG's styrke med næsten fire gange, men reducerede aktiviteten af dets parametre. Ved en dosis på 10 mg/kg døde rotterne. I undersøgelser af Koller blev der ikke påvist akut genotoksicitet og østrogen aktivitet i lave doser. JWH-018's antiøstrogene egenskaber var dog ca. 10 gange stærkere end THC's. JWH-018 viser cytotoksicitet ved den højeste koncentration (100 μM) på MCF-7- og TR146-celler. Tomiyama og Funada registrerede i deres undersøgelser cytotoksicitet af JWH-018 på de primære neurale celler i forhjernen, hvilket afhang af koncentrationen. Metabolitten N-3-hydroxypentyl fra den første fase af metabolismen var giftig for humane embryonale nyrer (HEK283T) og humane neuroblastom (SH-SY5Y) cellelinjer, i modsætning til JWH-018, som ikke udviste en sådan cytotoksicitet. Ifølge de offentliggjorte data blev koncentrationen af JWH-018 i postmortem-blod rapporteret til at være 5-150 ng/mL. I undersøgelser foretaget af Yigit Sezer blev det bevist, at JWH-018 forårsager påvist genotoksicitet og neurotoksicitet, hovedsageligt på grund af oxidativ stress. I undersøgelser foretaget af Ren-shi Li var der en signifikant stigning i niveauerne af АЕА og 2-АG i hippocampus hos mus, der fik 1 mg/kg JWH-018, sammenlignet med kontrolgrupper. Denne stigning blev hæmmet af administration af АМ-261, СВ1-receptorantagonist. Stigningen i endocannabinoide niveauer var resultatet af hydrolase-depression (FAAH og MAGL). Derudover blev forringelsen af kognitive funktioner bevist ved hæmning af synaptisk transmission og andre mekanismer, der regulerer hukommelsen. JWH-018 forstyrrede BDNF-ekspressionen, som er en vigtig modulator af excitatorisk og inhibitorisk synaptisk transmission, der er nødvendig for medierede cellulære begivenheder, herunder differentiering og vækst af neuroner.
Kliniske virkninger, doser og anvendelsesmetoder.
Ønskelige positive effekter omfatter: kognitiv eufori og empati, svarende til THC; i lave doser - stimulerende effekt, mellemstore og høje doser - udtalt sedation og muskelsvaghed; forbedring af humør, konceptuel tænkning - i lave doser; anæstetisk effekt manifesterer sig ved medium dosis og højere, der er mulighed for behagelige taktile fornemmelser, men med stigningen i dosis er der antinociception, hvilket manifesteres i et fald i overfladetaktil følsomhed; øget appetit er mindre udtalt sammenlignet med THC; virkninger af "Ændringer i følt tyngdekraft"; udseendet af illusioner af forskellig art, beskrevet ved ændring af farver, "farvespil", "ændringer i statiske objekters geometri", acceleration eller deceleration af dynamiske objekter, nedsat synsskarphed og lysstyrke, udseendet af auditive hallucinationer, forvrængning af billeder. Uønskede negative virkninger af JWH-018 inkluderer: svækkelse af motorik, koordination og orientering i tid og rum afhængigt af dosis; en stigning i krampetærsklen med udbrud af krampesyndrom, og effekten er dosisafhængig; øget hjertefrekvens, øget blodtryk ved lave eller mellemstore doser, paradoksalt fald i blodtrykket ved høje og ekstremt høje doser op til et kollaps og ortostatisk hypotension med bevidsthedstab og hjertearytmier; udtalte hallucinationer ved ekstremt høje doser med nedsat bevidsthed op til dyb bedøvelse; angst og paranoia har tendens til at udvikle sig selv ved lave doser afhængigt af en persons psykotype, tætheden af de tilsvarende receptorer, tilstedeværelsen af tolerance og andre overvejende molekylære faktorer; panikanfald selv ved lave doser, men ved høje doser forekommer panikanfald ikke på grund af bevidsthedsnedsættelse og skift af kognitive mønstre til andre steder i centralnervesystemet; forekomst af forbigående depersonaliserings-/derealisationssyndrom; udtalte hallucinationer i høje doser.
Det anbefales på det kraftigste ikke til brug af mennesker med psykiske lidelser. Hvad angår afhængighedspotentialet, opstår der kun mental afhængighed af dette stof ved langvarig flergangsbrug. Der er data om risikoen for forekomst af abstinenssyndrom, som hovedsageligt er kendetegnet ved en forstyrrelse af stemningen, rysten i ekstremiteterne, angst, subdepressiv tilstand, spontan stigning i hjertefrekvensen og panikanfald. Ovenstående symptomer udjævnes inden for 2-3 måneders afholdenhed uden farmakologisk behandling. Som regel administreres dette stof ved at ryge blandinger. I betragtning af at det er umuligt at identificere dosis af stoffet i en række plantematerialer uden særlig laboratorietest, anbefales det at starte med minimumsdoser. Startdosis, som er forbundet med begyndende virkninger, er 20-40 μg/kg, mellemdosis varierer fra 40 til 80 μg/kg, høj og ekstremt høj dosis varierer fra 80 til 120 μg/kg, under hensyntagen til høj risiko for bivirkninger (herunder dødelig udgang), tab af kontrol over kroppens fysiske og mentale tilstand, anbefales det kategorisk ikke at bruge høje doser. Når det indgives ved indånding, indtræder virkningerne efter 5-10 minutter, og de varer 1-3 timer. Afhængigt af dosis kan eftervirkningerne vare i op til 10 timer. Når det indgives oralt (f.eks. ved hjælp af gelatinekapsler), varierer tidspunktet for virkningens indtræden fra 10 til 30 minutter, og den kan vare længe (ca. 5 timer), afhængigt af mange faktorer og stofskiftet. De farligste kombinationer af lægemidler, som kan forårsage alvorlige bivirkninger eller irreversible fysiske/psykiske skader: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamin, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, svampe, 25-x-NBOMe. Ifølge den seneste forskning udvikles der ikke tolerance ved engangsbrug af JWH-018. I tilfælde af langvarig brug (mere end 3 måneder med en frekvens på mindst 2 gange om ugen) udvikles mild tolerance, så det er nødvendigt at øge dosis med højst 5-10 % af den oprindelige dosis for at opnå tilsvarende kliniske virkninger.
Last edited by a moderator: