Forskere har tidligere tvivlet på nytten af AlphaFold-værktøjet til kunstig intelligens til analyse af proteinstrukturer i lægemiddeludviklingsprocessen. Men nu er de ved at lære, hvordan de effektivt kan udnytte dets fordele.
Ved hjælp af AlphaFold har forskere været i stand til at forudsige proteinstrukturer og identificere hundredtusindvis af potentielle nye psykedeliske molekyler, som kan være med til at skabe nye typer antidepressiva. Denne undersøgelse var det første eksempel på, at AlphaFolds klik-tilgængelige forudsigelser kan være lige så nyttige til lægemiddelopdagelse som strukturelle data fra eksperimentelle undersøgelser, som kan tage måneder eller endda år.
Disse fremskridt understreger betydningen af AlphaFold, som er udviklet af DeepMind i London, og som har revolutioneret det biologiske område. AlphaFolds åbne database giver strukturelle forudsigelser for næsten alle kendte proteiner. Strukturerne af proteiner, der er involveret i sygdomme, tjener som grundlag for medicinalindustrien til at finde og forbedre lovende lægemidler. Nogle forskere er dog begyndt at sætte spørgsmålstegn ved, om AlphaFolds forudsigelser kan erstatte traditionelle eksperimentelle tilgange i søgningen efter nye lægemidler.
Ved hjælp af AlphaFold har forskere været i stand til at forudsige proteinstrukturer og identificere hundredtusindvis af potentielle nye psykedeliske molekyler, som kan være med til at skabe nye typer antidepressiva. Denne undersøgelse var det første eksempel på, at AlphaFolds klik-tilgængelige forudsigelser kan være lige så nyttige til lægemiddelopdagelse som strukturelle data fra eksperimentelle undersøgelser, som kan tage måneder eller endda år.
Disse fremskridt understreger betydningen af AlphaFold, som er udviklet af DeepMind i London, og som har revolutioneret det biologiske område. AlphaFolds åbne database giver strukturelle forudsigelser for næsten alle kendte proteiner. Strukturerne af proteiner, der er involveret i sygdomme, tjener som grundlag for medicinalindustrien til at finde og forbedre lovende lægemidler. Nogle forskere er dog begyndt at sætte spørgsmålstegn ved, om AlphaFolds forudsigelser kan erstatte traditionelle eksperimentelle tilgange i søgningen efter nye lægemidler.
Skepsis over for AlphaFold
"AlphaFold er en ægte revolution.Når vi har en god struktur, kan vi bruge den til at udvikle lægemidler " - hævder Jens Karlsson, computerkemiker ved Uppsala Universitet i Sverige.
Brian Scheuchet, farmaceutisk kemiker ved University of California, San Francisco, bemærkede, at forsøg på at bruge AlphaFold til at finde nye lægemidler ofte er genstand for betydelig skepsis. "Der er en masse hype. Hver gang nogen hævder, at dette eller et andet værktøj kan ændre processen med at finde nye lægemidler, er der berettiget skepsis " - tilføjer han.
Shoichet fandt mere end et dusin undersøgelser, der viste, at AlphaFolds forudsigelser var mindre nyttige end eksperimentelt udledte proteinstrukturer, såsom røntgenkrystallografi, til at identificere potentielle lægemidler ved hjælp af en teknik, der kaldes protein-ligand-docking.
"AlphaFold er en ægte revolution.Når vi har en god struktur, kan vi bruge den til at udvikle lægemidler " - hævder Jens Karlsson, computerkemiker ved Uppsala Universitet i Sverige.
Brian Scheuchet, farmaceutisk kemiker ved University of California, San Francisco, bemærkede, at forsøg på at bruge AlphaFold til at finde nye lægemidler ofte er genstand for betydelig skepsis. "Der er en masse hype. Hver gang nogen hævder, at dette eller et andet værktøj kan ændre processen med at finde nye lægemidler, er der berettiget skepsis " - tilføjer han.
Shoichet fandt mere end et dusin undersøgelser, der viste, at AlphaFolds forudsigelser var mindre nyttige end eksperimentelt udledte proteinstrukturer, såsom røntgenkrystallografi, til at identificere potentielle lægemidler ved hjælp af en teknik, der kaldes protein-ligand-docking.
Denne metode, som er almindelig i de tidlige stadier af lægemiddeludvikling, involverer modellering af de mulige interaktioner mellem milliarder af kemikalier og nøgleregioner i et målprotein for at identificere forbindelser, der hjælper med at ændre proteinets aktivitet. Tidligere undersøgelser har generelt vist, at modeller, der bruger forudsagte AlphaFold-strukturer, er svage til at genkende kendte lægemidler, der binder til et bestemt protein.
Et forskerhold ledet af Scheuchet og Brian Roth, en strukturel biolog ved University of North Carolina i Chapel Hill, nåede frem til lignende konklusioner ved at analysere strukturerne af to proteiner, der er forbundet med neuropsykiatriske lidelser, i forhold til kendte lægemidler. Forskerne spekulerede på, om små forskelle i de eksperimentelt udledte strukturer kunne være årsagen til, at de forudsagte strukturer overså visse forbindelser, der binder til proteinerne, men identificerede andre lige så lovende.
Til dette formål brugte teamet de eksperimentelle strukturer af to proteiner til virtuelt at screene hundredvis af millioner af potentielle lægemidler. Et af de undersøgte proteiner, en receptor, der er følsom over for neurotransmitteren serotonin, var tidligere blevet identificeret ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi. Strukturen af det andet protein, kendt som σ-2-receptoren, blev kortlagt ved hjælp af røntgenkrystallografi.
Forskelle mellem stoffer
Forskerne udførte en lignende screening baseret på proteinmodeller fra AlphaFold-databasen. Som resultat syntetiserede de hundredvis af de mest lovende forbindelser, identificeret ud fra både forudsagte og eksperimentelle strukturer, og testede deres aktivitet in vitro.
Screening baseret på forudsigelser og eksperimentelle data afslørede en række nye lægemiddelkandidater. "Der blev ikke fundet nogen molekyler med lignende egenskaber. De var helt forskellige " - bemærker Shoichet.
Forskelle mellem stoffer
Forskerne udførte en lignende screening baseret på proteinmodeller fra AlphaFold-databasen. Som resultat syntetiserede de hundredvis af de mest lovende forbindelser, identificeret ud fra både forudsagte og eksperimentelle strukturer, og testede deres aktivitet in vitro.
Screening baseret på forudsigelser og eksperimentelle data afslørede en række nye lægemiddelkandidater. "Der blev ikke fundet nogen molekyler med lignende egenskaber. De var helt forskellige " - bemærker Shoichet.
Teamet fandt ud af, at "hitraten" - andelen af stoffer, der ændrer et proteins aktivitet markant - var næsten identisk for begge grupper. Men de AlphaFold-baserede strukturer identificerede de stoffer, der mest effektivt kunne aktivere serotoninreceptorer.
Det psykedeliske stof LSD virker delvist gennem denne vej, og mange forskere leder efter ikke-hallucinogene stoffer med lignende egenskaber som potentielle antidepressiva. "Dette resultat er virkelig banebrydende " - kommenterer Shoichet.
Ifølge forskerne bekræftede en endnu ikke offentliggjort artikel fra Karlssons gruppe, at AlphaFold-strukturer er velegnede til lægemiddelopdagelse for en populær klasse af mål - G-proteinkoblede receptorer, hvor deres hitrate er ca. 60 %.
Det psykedeliske stof LSD virker delvist gennem denne vej, og mange forskere leder efter ikke-hallucinogene stoffer med lignende egenskaber som potentielle antidepressiva. "Dette resultat er virkelig banebrydende " - kommenterer Shoichet.
Ifølge forskerne bekræftede en endnu ikke offentliggjort artikel fra Karlssons gruppe, at AlphaFold-strukturer er velegnede til lægemiddelopdagelse for en populær klasse af mål - G-proteinkoblede receptorer, hvor deres hitrate er ca. 60 %.
Forudsigelse
Karlsson understreger, at tillid til forudsagte proteinstrukturer kan ændre processen for lægemiddelopdagelse dramatisk. Det er udfordrende at bestemme strukturer under eksperimentelle forhold, og mange potentielle mål er måske ikke tilgængelige for eksisterende metoder. "Det ville være fantastisk, hvis vi bare kunne trykke på en knap og få en struktur, der er praktisk til at finde ligander " - siger han.
Sriram Subramaniam, der er strukturbiolog ved University of British Columbia, mener, at de to proteiner, som Scheuchet og Roths team har valgt, er fremragende kandidater til AlphaFold-applikationen. Eksperimentelle modeller af de beslægtede proteiner og detaljerede kort over deres interaktioner med lægemiddelforbindelser er allerede tilgængelige. "AlphaFold er en game changer. Det ændrer tilgangen til, hvordan vi forsker " - tilføjer han.
Karen Akinsanya , President of R&D hos Schrödinger, understreger dog, at AlphaFold ikke er en one-size-fits-all-løsning. De forudsagte strukturer kan være nyttige til nogle formål, men ikke til alle, og det er langt fra klart, hvilke der er anvendelige. I omkring 10 % af tilfældene adskiller AlphaFolds forudsigelser, som anses for at være meget nøjagtige, sig markant fra eksperimentelle strukturer, ifølge undersøgelsen.
Karlsson understreger, at tillid til forudsagte proteinstrukturer kan ændre processen for lægemiddelopdagelse dramatisk. Det er udfordrende at bestemme strukturer under eksperimentelle forhold, og mange potentielle mål er måske ikke tilgængelige for eksisterende metoder. "Det ville være fantastisk, hvis vi bare kunne trykke på en knap og få en struktur, der er praktisk til at finde ligander " - siger han.
Sriram Subramaniam, der er strukturbiolog ved University of British Columbia, mener, at de to proteiner, som Scheuchet og Roths team har valgt, er fremragende kandidater til AlphaFold-applikationen. Eksperimentelle modeller af de beslægtede proteiner og detaljerede kort over deres interaktioner med lægemiddelforbindelser er allerede tilgængelige. "AlphaFold er en game changer. Det ændrer tilgangen til, hvordan vi forsker " - tilføjer han.
Karen Akinsanya , President of R&D hos Schrödinger, understreger dog, at AlphaFold ikke er en one-size-fits-all-løsning. De forudsagte strukturer kan være nyttige til nogle formål, men ikke til alle, og det er langt fra klart, hvilke der er anvendelige. I omkring 10 % af tilfældene adskiller AlphaFolds forudsigelser, som anses for at være meget nøjagtige, sig markant fra eksperimentelle strukturer, ifølge undersøgelsen.
Akinsanya bemærker også, at selv om forudsagte strukturer kan være nyttige til at identificere potentielle forbindelser, er der ofte brug for mere detaljerede eksperimentelle oplysninger for at optimere egenskaberne hos specifikke kandidater.
Konklusion
Shoichet er enig i, at AlphaFolds resultater ikke altid er positive. "Der er en hel del modeller, som vi ikke engang gad at undersøge på grund af deres dårlige kvalitet ", siger han. Samtidig bemærkede han, at i omkring en tredjedel af tilfældene kan AlphaFolds forudsigelser fremskynde et projekt betydeligt. "Det sparer flere år, hvilket er en betydelig fordel ", tilføjer han.
Et af målene for Isomorphic Labs, DeepMinds spin-off inden for lægemiddeludvikling, er at bruge AlphaFold til at finde nye lægemidler. Den 7. januar annoncerede virksomheden aftaler til en værdi af mindst 82,5 millioner dollars om at finde lægemidler til medicinalvirksomhederne Novartis og Eli Lilly ved hjælp af maskinlæringsteknologier som AlphaFold.
Konklusion
Shoichet er enig i, at AlphaFolds resultater ikke altid er positive. "Der er en hel del modeller, som vi ikke engang gad at undersøge på grund af deres dårlige kvalitet ", siger han. Samtidig bemærkede han, at i omkring en tredjedel af tilfældene kan AlphaFolds forudsigelser fremskynde et projekt betydeligt. "Det sparer flere år, hvilket er en betydelig fordel ", tilføjer han.
Et af målene for Isomorphic Labs, DeepMinds spin-off inden for lægemiddeludvikling, er at bruge AlphaFold til at finde nye lægemidler. Den 7. januar annoncerede virksomheden aftaler til en værdi af mindst 82,5 millioner dollars om at finde lægemidler til medicinalvirksomhederne Novartis og Eli Lilly ved hjælp af maskinlæringsteknologier som AlphaFold.
Virksomheden siger, at den vil bruge en opdateret version af AlphaFold, som vil være i stand til at forudsige proteinstrukturer i kombination med lægemidler og andre interagerende molekyler.
DeepMind har dog endnu ikke sagt, hvornår denne opdatering vil være tilgængelig for forskere, som det var tilfældet med tidligere versioner af AlphaFold. Udviklerne planlægger snart at introducere et konkurrerende værktøj kaldet RoseTTAFold All-Atom. Forskerne bemærker, at sådanne værktøjer ikke helt kan erstatte eksperimentelle metoder, men deres potentiale til at finde nye lægemiddelforbindelser bør tages alvorligt.
"Mange mennesker håber, at AlphaFold kan gøre alt på egen hånd, mens mange strukturbiologer forsøger at finde grunde til, at der stadig er brug for deres resultater. Det er svært at finde den rette balance ", konkluderer Karlsson.
DeepMind har dog endnu ikke sagt, hvornår denne opdatering vil være tilgængelig for forskere, som det var tilfældet med tidligere versioner af AlphaFold. Udviklerne planlægger snart at introducere et konkurrerende værktøj kaldet RoseTTAFold All-Atom. Forskerne bemærker, at sådanne værktøjer ikke helt kan erstatte eksperimentelle metoder, men deres potentiale til at finde nye lægemiddelforbindelser bør tages alvorligt.
"Mange mennesker håber, at AlphaFold kan gøre alt på egen hånd, mens mange strukturbiologer forsøger at finde grunde til, at der stadig er brug for deres resultater. Det er svært at finde den rette balance ", konkluderer Karlsson.