Amfetamin

[HEISENBERG]

Generel information

Amfetamin (også kendt som alfa-methylphenethylamin, amfetamin og speed) er et klassisk stimulerende stof i phenethylamin-klassen. Det er moderstoffet i de substituerede amfetaminer, en forskelligartet gruppe, der omfatter metamfetamin, MDMA, cathinon og bupropion. Virkningsmekanismen er at fremme frigivelsen af neurotransmitterne dopamin og noradrenalin.

Amfetamin, et stof, der blev opdaget for over 100 år siden, er et af de mest begrænsede kontrollerede stoffer. Det blev tidligere brugt til en lang række forskellige tilstande, og det har ændret sig indtil nu, hvor brugen er stærkt begrænset. Amfetamin, med den kemiske formel alpha-methylphenethylamin, blev opdaget i 1910 og først syntetiseret i 1927. Efter at have vist sig at reducere lægemiddelinduceret anæstesi og frembringe ophidselse og søvnløshed, blev amfetamin racemisk blanding registreret af Smith, Kline og French i 1935. Amfetaminstrukturen har et kiralt center, og det findes i form af dextro- og levo-isomerer. Det første produkt fra Smith, Kline og French blev godkendt af FDA i 1976.

I 1930'erne blev det solgt i håndkøb under navnet "Benzedrine" som et afstressende middel. Det blev meget brugt til at behandle en række lidelser som f.eks. alkoholtømmermænd, narkolepsi, depression og fedme. Under Anden Verdenskrig blev amfetamin brugt til at gøre soldaterne mere vågne. Denne brug førte til en stor overproduktion af amfetamin, og alt overskuddet efter krigens afslutning endte på det sorte marked, hvilket førte til et begyndende misbrug. På grund af problemer med afhængighed og misbrug blev det til sidst opført som et kontrolleret stof under FN's "Konvention om psykotrope stoffer" fra 1971.

Amfetamin er nu primært et receptpligtigt lægemiddel, der bruges til at behandle ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), narkolepsi og fedme. Derudover bruges det i vid udstrækning ulovligt som et præstationsfremmende middel og et rekreativt stof.

Fysiske egenskaber

• Formel C9H13N
• Molarmasse 135,210 g/mol
• Massefylde 0,936 g/cm3 ved 25 °C
• Smeltepunkt 11,3 °C (52,3 °F)
• Kogepunkt 200-203 °C (397 °F) ved 760 mmHg

Kemiske egenskaber

Den frie base af amfetamin er en farveløs flygtig olieagtig væske med en karakteristisk "fiskeagtig" lugt og skarp, brændende smag, dårligt opløselig i vand, let opløselig i organiske opløsningsmidler, kogepunkt 200-203 °C.

Amfetamin er en methylhomolog af neurotransmitteren fenethylamin fra pattedyr med den kemiske formel C9H13N. Kulstofatomet ved siden af den primære amin er et stereogent center, og amfetamin består af en racemisk 1:1-blanding af to enantiomerer. Denne racemiske blanding kan adskilles i sine optiske isomerer: levoamfetamin og dextroamfetamin (l- og d-isomerer). Ofte fremstillede faste salte af amfetamin omfatter amfetaminhydrochlorid, -fosfat og -sulfat. Dextroamfetaminsulfat er det mest almindelige enantiopure salt. Amfetamin er også den overordnede forbindelse i sin egen strukturelle klasse, som omfatter en række psykoaktive derivater.

Syntesemetoder

Der findes en liste over de mest populære måder at syntetisere amfetamin på. Alle har de deres egne fordele og ulemper. Den mest populære ikke-selektive syntese er P2NP-reduktion, som kan udføres med aluminium (Al) -amalgam. Det er også muligt at reducere med NaBH4, LAH eller brintgas med katalysator (PtO2 eller Pd/C) og overtryk. P2NP kan syntetiseres ved simpel kondensering af nitroethan med benzaldehyd.

En af de mest almindelige metoder til hemmelig amfetaminproduktion er Leuckart-reaktionen, som består af kondensation af phenylaceton (phenyl-2-propanon, P2P) med formamid eller ammoniumformiat i nærvær af myresyre og efterfølgende syrehydrolyse af den resulterende N-formylamfetamin.

A-mfetamin kan også fremstilles ved reduktiv aminering af phenylaceton (P2P) i nærvær af en metalkatalysator. Reaktionen forløber med dannelse af et mellemliggende imin. Eksempler på en reaktion er: Heterogen katalytisk reduktion af phenylaceton med ammoniak. Katalysatoren kan være palladium på kulstof, platinoxid eller Raney-nikkel. Restaurering med aluminium-, zink- eller magnesiumamalgamer.

Om nødvendigt kan amfetamin-stereoisomererne dextroamfetamin og levoamfetamin adskilles ved hjælp af vinsyre. Derudover er der offentliggjort en metode til stereoselektiv syntese af dextroamfetamin, som består i reduktiv aminering af phenylaceton med S-α-methylbenzylamin. Den opnåede imin reduceres med Pd/C eller Raney-nikkel og omkrystalliseres som hydrochlorid. N-benzylgruppen hydrogenolyseres derefter i nærvær af palladium på trækul for at danne dextroamfetamin med høj optisk renhed.

Analyse og oprensning

Giftige og farlige stoffer bruges i enhver form for syntese af amfetamin. Der findes to metoder til oprensning af amfetamin: " Produktvask " og den mere avancerede metode "Syre-base-ekstraktion".

Vask af stoffet er en vigtig og sidste del af næsten enhver syntese. Nogle gange gentages den flere gange. Metoden er tilgængelig for alle, kræver ikke færdigheder, kan forbedre kvaliteten af produktet og præsentationen betydeligt. Metoden er ideel til små mængder. Vask er indiceret til rester af P2NP, alkalier, syrer og så videre. Vask fjerner ikke forurenende stoffer (acetaminophen, koffein osv.) og kviksølvsalte.

Det mest tilgængelige og derfor letteste er at vaske amfetamin med isopropylalkohol (IPA). Vandfri acetone er sværere at bruge. IPA indeholder ikke vand, og derfor opløser det ikke amf-salt. Nøglen til processens succes er manglen på vand. Det er nødvendigt for at undgå, at amf opløses med forurenende stoffer, fordi de vil blive smidt ud.

Syre-base-ekstraktion (ABE), som en rensningsmetode, giver dig mulighed for at få et lægemiddel af høj kvalitet. Metoden er god på grund af brug af tilgængelige reagenser, værktøjer og instrumenter.

Amfetamin skæres uacceptabelt ofte af koffein, stivelse, nootropika som Cinnarizine og Piracetam, a-PVP, metamfetamin og andre stimulanser og farmaceutiske stoffer. Der er flere metoder til at tjekke din amfetamin. Den mest populære og nemmeste måde er reagenser til narkotikatestning. Du kan læse om andre metoder i protokol for vurdering af amfetamin.

Der er billeder af forskellige amfetaminprøver efter test med reagenser

Virkninger og dosering

Subjektive effekter inkluderer stimulering, fokusforbedring, motivationsforbedring, øget libido, appetitundertrykkelse og eufori. Det tages normalt oralt, men kan også indåndes, injiceres eller administreres rektalt. Lavere doser har tendens til at øge fokus og produktivitet, mens højere doser har tendens til at øge omgængelighed, seksuel lyst og eufori.

Amfetamin har et højt misbrugspotentiale. Kronisk brug (dvs. høj dosis, gentagen indtagelse) er forbundet med tvangsmæssig genindtagelse, eskalerende tolerance og psykologisk afhængighed. Derudover er misbrug blevet sat i forbindelse med en række sundhedsproblemer, især hjerte-kar-problemer som højt blodtryk og øget risiko for slagtilfælde. Det anbefales stærkt at bruge skadesreducerende metoder, hvis man bruger dette stof.

[SPOILER=Fysiske virkninger].

Stimulering - Amfetamin rapporteres at være meget energisk og stimulerende. Det kan opmuntre til fysiske aktiviteter som dans, socialt samvær, løb eller rengøring. Den særlige form for stimulering, som amfetamin frembringer, kan beskrives som tvungen. Det betyder, at det ved højere doser bliver svært eller umuligt at sidde stille. Kæberne bider sammen, ufrivillige kropslige rystelser og vibrationer opstår, hvilket resulterer i ekstreme rystelser i hele kroppen, ustabile hænder og et generelt tab af finmotorisk kontrol. Dette afløses af mild træthed og generel udmattelse i løbet af oplevelsen.

• Spontane kropslige fornemmelser - "Body high" af amfetamin kan beskrives som en moderat euforisk snurrende fornemmelse, der omfatter hele kroppen. Denne fornemmelse er konstant til stede og stiger støt i takt med, at rusen indtræder, og når sin grænse, når toppen er nået.

• Fysisk eufori

• Unormal hjerterytme

• Øget hjertefrekvens

• Forhøjet blodtryk - med ca. 30 mmHg systolisk og 20 mmHg diastolisk, fra naive brugere, der tager 40 mg d-AMP.

• Undertrykkelse af appetit

• Bronkodilatation

• Dehydrering

• Tør mund

• Hyppig vandladning

• Vanskeligheder med at tisse

• Øget kropstemperatur

• Øget svedtendens

• Mani - Amfetamin kan fremkalde mani hos genetisk disponerede personer, som f.eks. personer med bipolar lidelse eller skizofreni. Højere doser og søvnmangel ser ud til at øge risikoen.

• Kvalme - Dette kan mindskes ved at spise før dosering og under hele oplevelsen.

• Pupiludvidelse - Denne effekt opleves kun ved almindelige til høje doser og er mere fremtrædende ved nedtrapningen.

• Refleks-synkope

• Forbedring af udholdenhed

• Tænderskæren - Tænderskæren kan forekomme ved højere doser. Det er dog mindre intenst end ved MDMA.

• Midlertidig erektil dysfunktion

• Vasokonstriktion - Brug af amfetamin får blodkarrene til at trække sig sammen, hvilket resulterer i, at der ikke kommer nok blod til visse dele af kroppen. Det kan give en følelse af snurren eller smerte, kulde, følelsesløshed, bleghed eller ændret hudfarve, især i fingre og tæer.

[/SPOILER]

[SPOILER=Synlig virkning]

• De visuelle virkninger af amfetamin er inkonsekvente og forekommer kun mildt mærkbare ved højere doser. De kan i nogen grad sammenlignes med delirante billeder og forekommer lettere i mørkere områder.

[/SPOILER]

[SPOILER=Forvridninger]

• Drifting - Denne effekt er normalt subtil og knap nok mærkbar og forekommer kun ved højere doser eller i kombination med cannabis. Almindeligvis består dette af niveau 1-2 drifting.

• Ændring af lysstyrke - Amfetamin kan få rum til at virke lysere som følge af dets pupiludvidende effekt.
• Sporstoffer - Denne effekt er umærkelig ved lave doser. Den er mest udtalt ved større doser og især, når nogen får søvnmangel, hvilket på den anden side let kan fremprovokeres af andre effekter af dette stof. Transformationer - Denne effekt forekommer meget sjældent og typisk kun, når brugeren har taget høje doser, er på vej ned eller har været vågen i usædvanligt lange perioder. De er normalt meget milde, når de forekommer.

[/SPOILER]

[SPOILER=Hallucinatoriske tilstande]

• Transformationer - Denne effekt forekommer meget sjældent og typisk kun, når brugeren har taget høje doser, er på vej ned eller har været vågen i usædvanligt lange perioder. De er normalt meget milde, når de forekommer.

• Geometri - Denne effekt rapporteres af nogle brugere af amfetamin og beslægtede stoffer, typisk ved tungere doser, når man forsøger at sove. Den kan beskrives i sine variationer som forenklet, algoritmisk, syntetisk, svagt oplyst, flerfarvet, blank, skarpe kanter, udzoomet, glat, kantet, fordybende og progressiv. Det forekommer typisk på niveau 3, men kan udvikle sig til 4 og 5, når det kombineres med stoffer som cannabis eller DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitive effekter]

• Forbedring af analyse
• Kognitiv eufori
• Tvangsmæssig redosering
• Ego-inflation
• Følelsesundertrykkelse - Denne effekt er typisk mest intens ved lette og almindelige doser og rapporteres oftere fra medicinsk brug end fra fritidsaktiviteter.
• Fokusforbedring - Denne effekt er mest effektiv ved lave til moderate doser, da alt højere normalt vil forringe koncentrationen.
• Øget libido - Selvom amfetamin kan give en følelse af seksuel opstemthed, kan sammentrækningen af blodkarrene gøre det svært at få eller opretholde en erektion.
• Øget påskønnelse af musik
• Irritabilitet - Det er mere sandsynligt, at det forekommer ved højere doser.
• Forbedring af hukommelsen
• Øget motivation
• Psykose - Denne effekt forekommer kun hos enten disponerede personer eller efter kronisk, højfrekvent brug eller på grund af søvnmangel.
• Undertrykkelse af suggestibilitet
• Acceleration af tanker
• Organisering af tanker
• Tidsforvrængning - Dette kan beskrives som oplevelsen af, at tiden går hurtigere, end den normalt ville gøre, når man er ædru.
• Vågenhed

[/SPOILER]

[SPOILER=Eftervirkninger]

De virkninger, der opstår, når oplevelsen af et stimulerende stof aftager, føles generelt negative og ubehagelige i forhold til de virkninger, der opstod, da det var på sit højeste. Dette kaldes ofte en "comedown" og opstår på grund af udtømning af neurotransmittere. Virkningerne omfatter almindeligvis:

• Angst - Angst kan nå alvorlige niveauer under comedown hos nogle brugere.
• Undertrykkelse af appetitten
• Kognitiv træthed
• Depression
• Øget hjertefrekvens - Mens blodkoncentrationen af amfetamin og de fleste subjektive effekter er højest ca. 3 timer efter indtagelse, topper hjertefrekvensen meget senere, 10 timer efter indtagelse.
• Irritabilitet
• Undertrykkelse af motivation
• Rastløse ben
• Søvnlammelse - Nogle brugere oplever søvnlammelse efter indtagelse af amfetamin.
• Undertrykkelse af drømme
• Opbremsning af tanker
• Vågenhed - Søvnløsheden efter en gentagen serie af amfetamindoser kan vare længere end en dag hos nogle brugere.
• Motivationsundertrykkelse - Oplevelser kan variere fra mild demotivation til ekstreme tilstande af uinteresse. Denne effekt er mere fremtrædende ved almindelige og tunge doser.

[/SPOILER]

Farmakologi

Amfetamin udøver sine adfærdsmæssige virkninger ved at øge signalaktiviteten af neurotransmitterne noradrenalin og dopamin i hjernens belønnings- og eksekutive funktionsveje. De forstærkende og motiverende virkninger af amfetamin skyldes for det meste øget dopaminerg aktivitet i den mesolimbiske bane.

De euforiske og bevægelsesstimulerende virkninger af amfetamin afhænger af størrelsen og hastigheden, hvormed det øger de synaptiske dopamin- og noradrenalin-koncentrationer i striatum.

Det er en potent fuld agonist af den sporamin-associerede receptor 1 (TAAR1) og interagerer med vesikulær monoamintransportør 2 (VMAT2). Den kombinerede virkning på TAAR1 og VMAT2 resulterer i øgede koncentrationer af dopamin og noradrenalin i synapserne, hvilket stimulerer neuronal aktivitet.

Dextroamfetamin er en mere potent agonist af TAAR1 end levoamfetamin. Derfor giver dextroamfetamin større CNS-stimulering end levoamfetamin, cirka tre til fire gange mere, men levoamfetamin har lidt stærkere kardiovaskulære og perifere effekter.

Den nøjagtige biotilgængelighed af amfetamin kendes ikke, men den menes at være over 75 % ved indtagelse gennem munden og højere ved indsprøjtning eller intranasal administration. Absorption og udskillelse kan være pH-afhængig. Da det er en svag base, og jo mere basisk miljøet er, jo mere af stoffet findes i en lipidopløselig form, og optagelsen gennem lipidrige cellemembraner er stærkt begunstiget. Det maksimale respons af amfetamin forekommer 1-3 timer efter oral administration og ca. 15 minutter efter injektion. Fuldstændig absorption af amfetamin sker normalt efter 4-6 timer. Den basiske form absorberes lettere i tarmen og fjernes mindre let af nyrerne, hvilket potentielt øger halveringstiden. Det fjernes af nyrerne via udskillelse, og en lille mængde fjernes af leverenzymer.

Data om det illegale marked

Globalt udbud af stimulanser af amfetamintypen (ATS)

En rekordstor mængde på over 525 tons ATS blev beslaglagt i 2020, hvilket repræsenterer en stigning på 15 procent i forhold til år 1 og fortsatte den opadgående tendens, der blev observeret i perioden 2010-2020. Mængden afbeslaglagtmetamfetamin blev femdoblet i løbet af den 10-årige periode, mængden af beslaglagt amfetamin blev næsten firedoblet, og mængden af beslaglagt"ecstasy" blev mere end tredoblet.

Brugen af amfetamin fortsatte med at stige, men der er tegn på et fald i efterspørgslen efter behandling i 2020. Primært på baggrund af selvrapporterede svar på generelle befolkningsundersøgelser anslås det, at i alt 34 millioner mennesker i alderen 15-64 år, eller 0,7 procent af den globale befolkning, har brugt amfetamin inden for det seneste år, og 20 millioner (0,4 procent) anslås at have brugt stoffer af "ecstasy"-typen. Nogle af disse brugere havde brugt begge typer stoffer. De to mest anvendte amfetaminer er amfetamin og metamfetamin.

Det globale skøn over brugen af amfetamin var det samme i 2010, med 33 millioner brugere sidste år eller 0,7 % af befolkningen i alderen 15-64 år. Disse skøn skal dog fortolkes med forsigtighed på grund af manglen på data fra store forbrugerlande i Asien, hvor andre markedsindikatorer, såsom beslaglæggelser og priser, tyder på en udvidelse i løbet af det sidste årti. Kvalitative oplysninger baseret på opfattelser af tendenser, som nationale eksperter har rapporteret til UNODC, viser en fortsat stigning i både brugen af amfetamin og antallet af personer i behandling for amfetamin i løbet af det seneste årti. Data for 2020 viser dog, at denne stigende tendens er stoppet, og at antallet af personer i behandling for amfetamin kan være faldet, hvilket stemmer overens med et generelt fald i behandlingen som følge af COVID-19-pandemien. e Tendenser udledt af sådanne kvalitative oplysninger stemmer overens med de tilgængelige udbudsindikatorer, såsom priser og beslaglæggelser, som indikerer en fortsat global udvidelse af markedet for amfetamin. Kvalitative oplysninger af denne type lider under metodologiske begrænsninger, men de har den fordel, at de tager hensyn til mindre undersøgelser og ekspertobservationer vedrørende lande, hvor der ikke regelmæssigt gennemføres undersøgelser af stofbrug. Kvalitative oplysninger om tendenser i brugen af "ecstasy" blev rapporteret under forskellige kategorier af lande, før UNODC implementerede sit nye dataindsamlingsværktøj (det opdaterede spørgeskema til årsrapporter, som blev taget i brug i 2020), og derfor er kvalitative rapporter om tendenser i brugen af "ecstasy" begrænset til perioden 2019-2020. Disse rapporter tyder på en moderat stigning på verdensplan. Samtidig tyder undersøgelser fra lande, hvor "ecstasy" bruges i rekreative sammenhænge, på, at brugen af "ecstasy" faldt mere end noget andet stof under pandemien i disse lande. Spildevandsanalyser, der er begrænset i geografisk dækning til Europa, Nordamerika og nogle dele af Asien og Oceanien, tyder også på, at brugen af "ecstasy" faldt mere mellem 2019 og 2020 end brugen af amfetamin. På de fleste af de analyserede steder blev der konstateret et øget forbrug af MDMA, mens der på et lille flertal af disse steder blev konstateret et øget forbrug af amfetamin og et fald i forbruget af metamfetamin. Tidlige spildevandsanalysedata fra 2021 tyder på en samlet stigning i amfetaminforbruget på de fleste steder, der overvåges af Sewage Analysis CORe-gruppen, hvoraf de fleste er i Europa, mellem 2020 og 2021; en stigning og et fald i metamfetaminforbruget på omtrent det samme antal steder; og et kontinuerligt fald i MDMA-forbruget på et stort flertal af steder.

 

[Doktor Faust]

Amfetamin

UDKAST

Kommentarer, tilføjelser og forslag til rettelser til de syntetiske amfetaminprocedurer og relaterede spørgsmål

Dette dokument er et udkast og præsenterer en oversigt over de generelle syntetiske procedurer for fremstilling af amfetamin og dets analoger, hovedsageligt i stor skala.

Dokumentet er udarbejdet som et supplement og en korrektion til den nuværende artikel om amfetamin, hovedsageligt til afsnittet om syntetiske procedurer. Forskellige kommentarer, tilføjelser og forslag til rettelser er inkluderet.

Forskellige repræsentationer af amfetamin-enantiomerer

Fig. 1 Grundlæggende repræsentation af to enantiomerer, (+) S og (-) R


Se vedhæftet fil FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Billede af (+) S-amfetamin, kun geometri (png, transparent baggrund, 600 dpi)

Fig. 3. Billede af (+) S-amfetamin, kun geometri (png, gennemsigtig baggrund, ~500 dpi, anden gengivelse)

Fig. 4. Billede af (+) S-amfetamin, geometri og omtrentlig volumen, semitransparent

Introduktion

Der findes mange metoder til at syntetisere amfetamin og dets analoger i lille laboratorieskala (generelt <1 g), men kun få procedurer egner sig til mængder på flere gram og kilo. Til det formål skal mange faktorer overvejes, herunder omkostningseffektivitet, tilgængelighed af udstyr og kemikalier, potentielle farer (f.eks. eksplosionsrisici, brandfarer, skadelige biprodukter, nødvendige personlige beskyttelsesforanstaltninger), antal og kompleksitet af reaktionstrinnene, størrelsen af partierne, den samlede tid, der er nødvendig for at producere de krævede mængder, og andre.

Det udstyr, der tages i betragtning her, omfatter forskellige reaktorkolber op til 20 L, lavtryks-hydrogeneringsbeholdere af stål med lignende kapacitet, mekaniske og magnetiske omrørere med stort volumen, passende varmesystemer, standard laboratorieglasvarer og plastvarer osv. Produktionsudstyr i industriel skala (især metalreaktorbeholdere) er ikke taget i betragtning.

De kemiske forstadier, der er nødvendige for synteserne, er begrænset til phenylaceton (BMK) eller dets substituerede analoger samt benzaldehyd og dets derivater. Dybdegående flertrinssynteser af de nødvendige forstadier kan beskrives i et separat dokument.

Omhyggelig undersøgelse af den offentliggjorte videnskabelige litteratur (artikler, patenter, rapporter osv.) samt den omfattende førstehåndserfaring reducerer i det væsentlige den tilgængelige metodologi til fire generelle procedurer, som vist i skema 1. (Bortset fra den direkte reduktive alkylering af BMK svarer procedurerne til de reaktioner, der kort er nævnt i den aktuelle artikel om amfetamin).

Dokumentet består af fem korte kapitler. Fire svarer til reaktionsprocedurerne betegnet som A, B, C og D i skema 1, mens kapitel E repræsenterer en procedure til adskillelse af to enantiomerer af amfetamin: (+)S og (-)R.

Efter hvert kapitel er der relevante referencer, primært til de specifikke eksempler. Hver reference kan downloades gratis og anonymt fra de medfølgende direkte download-links.

Skema 1. Generelle praktiske metoder, A-D, til syntese af amfetamin og nogle af dets analoger

Referencer til introduktion

(Generelle referencer inden for organisk kemi, syntese og farmakologi)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. udg. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc, Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Download fra Library Genesis, https://libgen.is/ (og evt. andre domæner) og de deri indeholdte spejllinks (nogle virker måske ikke). Søg på siden ved hjælp af ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. udg. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3.

Download fra: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (version: pdf med tekst) eller:

https://libgen.is/ (og evt. andre Library Genesis-domæner) og spejllinkene deri (nogle virker måske ikke). Søg ved hjælpaf ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Second Edition - 2014. Ansvarshavende redaktør: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Download fra https://libgen.is/ (og evt. andre Library Genesis-domæner) og de deri indeholdte mirror-links (nogle virker måske ikke). Søg på siden ved hjælpaf ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Chefredaktører: Barry M. Trost og Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Download fra: https: //libgen.is/ (og evt. andre domæner) og mirror-links deri (nogle virker måske ikke). Søg på siden ved hjælp af teksten "Omfattende organisk syntese Trost", pdf-version, hvert bind er en separat fil.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14. udg. Redaktører: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 af McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Download fra: https://libgen.is/ (og evt. andre domæner) og mirror-links deri (nogle virker måske ikke). Søg på siden ved hjælp af ISBN 978-1-26-425808-6

Kapitel A.



En generel totrinsprocedure til fremstilling af

forskellige amfetaminer via reduktion af aryl-nitroalkener

Aryl-nitroalkener fremstilles let ved at kondensere aromatiske aldehyder med alifatiske nitroalkaner (nitromethan, nitroethan osv.). Kondenseringen er en totrinsproces, som involverer nitroaldolreaktion (Henry-reaktion)1, efterfulgt af spontan dehydrering. Efterfølgende giver den totale reduktion af aryl-nitroalkener (både af nitrogruppen og dobbeltbindingen) den tilsvarende primære amin, såsom amfetamin, som vist i skema 2.

Skema 2. Overordnet procedure for syntese af amfetaminer via aryl-nitroalkener

Det første trin, aldolkondensation/dehydrering, udføres i nærvær af en katalysator, hovedsageligt milde baser, såsom butylamin i toluen, ammoniumacetat i eddikesyre eller et rent, fast ammoniumacetat. (Brugen af anilin, C6H5NH2, som katalysator, vist i det oprindelige skema, er ikke blevet identificeret i litteraturen, men det er måske muligt , selvom det danner stabile iminer med aromatiske aldehyder, kendt som Shiff-baser). Proceduren er eksemplificeret i tre referencer.2

Reduktion af de opnåede nitroalkener ved hjælp af forskellige reagenser uddybes nedenfor.

Det er bemærkelsesværdigt, at en delvis reduktion af nitroalkener ved hjælp af metallisk jern og saltsyre producerer de tilsvarende ketoner (såsom phenylaceton og dets analoger), snarere end amfetaminerne, eksempel i skema 3. 3,4

Skema 3 Delvis reduktion af aryl-nitroalkener til aryl-acetoner og beslægtede ketoner

Det andet reduktionstrin producerer en mættet amin (f.eks. amfetamin). Et overvældende flertal af disse reduktioner blev udført ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4, LAH) i ether eller tetrahydrofuran (THF), som vist i de udvalgte referencer.5a-5d

Kun få eksempler involverede katalytisk hydrogenering (f.eks. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, ethanol).5e

For nylig er der blevet offentliggjort en ny metode, hvor NaBH4/CuCl2 anvendes som reduktionsmiddel. Metoden ser ud til at være enkel, billig og praktisk, men artiklen er ikke blevet peer-reviewed, og indtil videre ser resultaterne ikke ud til at være blevet verificeret uafhængigt.5f

Konklusionen er, at dannelsen og reduktionen af aryl-nitroalken er en effektiv og pålidelig totrinsmetode til fremstilling af forskellige amfetaminer, herunder selve amfetaminet. Den kræver brug af LiAlH4 (LAH) som reduktionsmiddel og forskellige ethere som opløsningsmiddel (hovedsageligt diethylether eller tetrahydrofuran, THF). De største ulemper ved proceduren, især i stor skala, er behovet for strengt vandfrie opløsningsmidler, udelukkelse af fugt under reduktionen samt eksplosionsrisikoen. Eksplosionen kan opstå, hvis LAH kommer i kontakt med vand, alkoholer eller syrer, enten under oparbejdningen eller ved et uheld. Ethere er også meget brandfarlige, og dampe kan let antændes eksplosivt. (Elektrostatiske gnister er almindelige i laboratorier, produktionsanlæg og husholdninger og er ikke relateret til de gnister, der produceres af elektriske apparater). Desuden danner ethere let peroxider, som er stærkt og spontant eksplosive uden nogen varmekilde, hvis de ikke er ordentligt stabiliserede og i kontakt med luft. Eksplosionerne kan være ødelæggende (og potentielt dødelige), hvilket jeg selv har oplevet.

Afslutningsvis kan det oprindelige skema, der er vist nedenfor, samt hovedteksten ændres i henhold til skema 2 og ovenstående diskussion.

Referencer til kapitel A



1. Anmeldelser af Henry-reaktionen (nitroaldol-reaktionen):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, i Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Pages 321-340, Editor(s): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Direkte link til udgiverens side: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henry (Nitroaldol)-reaktionen. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Download fra webstedet https://sci-hub.se/: Brug det angivne DOI-nummer (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Tre eksempler på nitroalkenpræparater (kondensation af aromatisk aldehyd og nitroalkan).

2a Organiske synteser, Coll. Vol. 4, s.573 (1963); Vol. 35, s.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalysator: butylamin; opløsningsmiddel: toluen; rfl., ~5 h, udbytte: >~80-90%). Download direkte fra adressen: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalysator: ammoniumacetat; intet opløsningsmiddel; 2 timer ~100oC, udbytte: >~80-90%). Download direkte fra adressen: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (open access-artikel).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Betingelser : Katalysator: ammoniumacetat; opløsningsmiddel: eddikesyre; 2 timer. ~120oC, isoleret udbytte: >~55%) .

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/Jo01129a001).



3. Organiske synteser, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Download direkte fra adressen: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fysiologisk aktive sekundære aminer. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamin og beslægtede forbindelser. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/ja01100a043)



5. Eksempler på fuldstændig reduktion af nitroalkaner



Fire eksempler på nitroalkanreduktion til den mættede primære amin ved hjælp af LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analoger af a-methylphenethylamin (amfetamin). I. Syntese og farmakologisk aktivitet af nogle methoxy- og/eller methylanaloger. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biologiske aktiviteter, CoMFA-analyse og modellering af det aktive sted. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af DOI-nummer (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Synthesis and pharmacological examination of 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane and 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan: similarities to 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Et eksempel på katalytisk hydrogenering af nitroalken til den mættede primære amin.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af DOI-nummeret (10.1246/bcsj.63.1252).



Et eksempel på reduktion af nitroalkener til mættet primær amin ved hjælp af NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot-reduktion af nitrostyrener til phenethylaminer ved hjælp af natriumborhydrid og kobber(II)-chlorid. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Dette indhold er et preprint og er ikke blevet peer-reviewed. (Åben adgang)

Download fra webstedet https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Kapitel B.



En generel totrinsprocedure til fremstilling af forskellige amfetaminer via reduktion af oximer

Proceduren kan anvendes på selve amfetaminet såvel som på de forskellige analoger, der er substitueret på benzenringen. Analogerne kræver passende substitueret phenylaceton (BMK).

Indledning

Proceduren involverer to trin: 1. Fremstilling af oxim og 2. Reduktion af oximer.

Carbonylforbindelser, aldehyder og ketoner reagerer let med hydroxylamin (i form af hydrochloridsalt) for at danne oximer. Disse forbindelser er normalt faste, stabile og nemme at isolere, oprense og håndtere. Selv om de ikke er særligt reaktive, kan oximer reduceres til primære aminer ved hjælp af reduktionsmidler som LiAlH4 (LAH), metallisk natrium i alkoholer (vandfri ethanol, propanol), katalytisk hydrogenering og, mindre almindeligt, andre reagenser.

Oximer fra adehyder (aldoximer) og ketoner (ketoximer) er længe blevet brugt som umiddelbare forstadier til primære aminer, hvilket giver disse forbindelser fra carbonylforbindelser i en totrinsprocedure.

Den overordnede syntese er opsummeret i skema 4 og eksemplificeret ved fremstilling af amfetamin fra BMK. Denne fremgangsmåde, der involverer natrium/propanol-reduktion (som også omfatter separation af amfetaminracemat), blev offentliggjort for nylig.1

Skema 4. En generel procedure for syntese af amfetamin og analoger via reduktion af oxim-mellemprodukt

1. Det første trin: dannelse af oxim. Kondenseringen foregår hurtigt og kvantitativt i nærvær af en mild base, som frigør frit hydroxylamin fra dets hydrochloridsalt. (Frit hydroxylamin er ustabilt i modsætning til dets salt. Begge er meget giftige og skal håndteres med forsigtighed).

Generelle betingelser inkluderer (blandt andre): Na2CO3, ethanol, vand;2a dil. NaOH, vand, ethanol;2b og natriumacetat, methanol.2c

Dette trin bør ikke være særligt farligt i nogen skala.

2. Det andet trin: Oximreduktion til den primære amin (f.eks. amfetamin og dets analoger). Generelle betingelser omfatter bl.a.: a) katalytisk hydrogenering (hydrogen og en katalysator),3a, 3b b) natriummetal/alkohol (ethanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 i ethere.3e, 3f, 3g og andre d) , e), f).

a) Kendte procedurer for katalytisk hydrogenering3a,3b kræver høje tryk (>100 atm) og specialudstyr (hydrogeneringsbomber, hydrogenbeholder, trykmåler og regulatorer etc.). Den sædvanlige katalysator er Raney-nikkel, da palladiumkatalysatorer ofte er tilbøjelige til katalysatorforgiftning (inaktivering). Generelt ser hydrogeneringen ikke ud til at være praktisk i stor skala (f.eks. >50-100 g). (Der findes måske bedre og mere omkostningseffektive procedurer).

b) Procedurer med metallisk natrium i alkoholer1,3c,3d (ethanol, propanol) kræver et stort overskud af natrium (10 eq), som tilsættes gradvist til reaktionsblandingen. (En upraktisk og farlig proces i stor skala). Der kræves også vandfri alkoholer, og metoden udgør en alvorlig eksplosionsrisiko, da natrium reagerer voldsomt med alkohol (og eksplosivt med vand i tilfælde af en ulykke). Desuden udvikles der meget brandfarlig og eksplosiv brintgas. Generelt er de kendte, specifikke protokoller upraktiske, dyre og meget farlige for større skalaer, f.eks. >20-50 g. (Der kan udvikles mere bekvemme og mindre farlige modifikationer).

c) Procedurer, der bruger LiAlH4 i ethere (diethylether, THF), er generelt mere praktiske, men kræver store mængder opløsningsmiddel (diethylether). Der er rapporteret mange eksempler i litteraturen, og tre referencer er citeret.3e-3g I betragtning af de nødvendige mængder opløsningsmiddel er metodens skalerbarhed sandsynligvis begrænset til 50-100 g amfetamin pr. batch, hvis ikke mindre.

Andre metoder til at reducere oximer til primære aminer er blevet rapporteret i den videnskabelige litteratur, men er mindre velundersøgte, kan mislykkes helt eller resultere i lave udbytter og sideprodukter. (Nogle kan forbedres ved hjælp af yderligere eksperimenter og optimering). Disse er som følger:

d) Generel metode til oximreduktion ved hjælp af NaBH4 og hydreret NiCl2 i methanol.3h

Metoden er blevet anvendt til reduktion af forskellige oximer til de primære aminer, men ikke til amfetamin eller dets analoger. Udbyttet er generelt >90%, men den alvorlige ulempe er brugen af et stort overskud af NaBH4 (10 eq) og 2 eq NiCl2 x 6 H2O, pr. 1 eq af en oxim. Selvom modifikationer er mulige, har den i sin nuværende form intet produktionspotentiale.

e) Generel metode til oximreduktion ved hjælp af ammoniumformiat og pulveriseret metallisk magnesium som katalysator.3i

Metoden er blevet anvendt til reduktion af forskellige oximer til de primære aminer, men ikke til amfetamin eller dets analoger. Udbyttet er generelt >80 %. Der bruges 3 eq HCO2NH4 og 4 eq Mg-pulver pr. 1 eq oxime, hvilket giver en fuldstændig omdannelse på <1 time, hvis den er reproducerbarkan have et moderat produktionspotentiale. De mulige ulemper er egenskaberne ved det kommercielle Mg-pulver (tilgængeligt fra forskellige leverandører) og isoleringsproceduren (amfetamin, som er relativt flygtigt, skal destilleres). Generelt er det nok værd at eksperimentere.

f) Generel metode til oximreduktion ved hjælp af metallisk zink og eddikesyre eller aluminiumamalgam.

Selvom det er effektivt for nogle aktiverede oximer,3j, 3k giver zink tilsyneladende kun lave udbytter af aminerne fra almindelige ketoximer, sandsynligvis inklusive amfetaminer. Aluminiumsfolie, dækket med en meget tynd film af amalgam, reducerede effektivt en aktiveret oxim,3l men reduktioner af almindelige ketoximer (inklusive amfetaminforstadiet) ser ud til at give lavere udbytter, og der kan være sideprodukter. Desuden bruger proceduren meget giftigt kviksølv (II)-chlorid (HgCl2). Der er således en reel risiko for kontaminering og forgiftning med elementært kviksølv og dets forbindelser, og det bør undgås at fremstille produkter, der er beregnet til konsum.



Konklusionen er, at den oprindelige reaktion, skemaet nedenfor, er fejlagtig. De korrekte procedurer er diskuteret i kapitel B ovenfor og vist i skema 4. Det oprindelige skema bør derfor korrigeres i overensstemmelse hermed og eventuelt ændres og udvides

Oprindeligt skema:

Referencer til kapitel B



1. Nyere komplet syntese af amfetamin (og metamfetamin):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artikel med åben adgang). Den detaljerede syntetiske procedure for amfetaminsyntesen er præsenteret i en separat fil (supplerende oplysninger) på adressen: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Kort beskrivelse: Eksperimentet involverer fremstilling af oxim, efterfulgt af reduktion til racemisk amfetamin ved hjælp af Na/propanol. Udbytte: ~8,5 g, ~85 % over to trin). Procedurerne for adskillelse af racemisk amfetamin (vinsyremetoden) og syntese af metamfetamin i to trin fra amfetamin er også inkluderet).



2. Generelle metoder til fremstilling af oximer (fra ketoner og hydroxylaminhydrochlorid)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Betingelser: Na2CO3, ethanol, vand)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Betingelser: dil. NaOH, vand, ethanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Betingelser: natriumacetat, methanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Generelle metoder til reduktion af oximer til primære aminer



Katalytiske reduktioner (brint og en katalysator)



3a Fred W. Hoover et al. Syntese af 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol og dets methylerede derivater. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ med DOI-nummer 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fysiologisk aktive sekundære aminer. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamin og beslægtede forbindelser. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ med DOI-nummer 10.1021/ja01100a043



Reduktion med natriummetal/alkoholer



3c Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, s. 776.(download fra https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Effektiv syntese og identifikation af nye propan-1,3-diaminobroede CCR5-antagonister med variation på den basiske centerbærer. European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af DOI-nummer 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reduktioner ved hjælp af LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Opdagelse af tetrahydrocarbazoler som dobbelte pERK- og pRb-hæmmere. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Download fra webstedet https://sci-hub.se/, brug DOI-nummer 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Elektronparamagnetisk resonans (EPR) undersøgelse af spin-mærkede camptothecin-derivater: Et andet syn på det ternære kompleks. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af DOI-nummeret (10.1021/jm101232t ).



Andre reagenser til oximreduktion



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Download fra webstedet https://sci-hub.se/, brug DOI-nummer 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-katalyseret effektiv reduktion af oximer til aminer ved hjælp af ammoniumformiat. Syntetisk kommunikation: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af DOI-nummeret 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Kapitel C.



En generel et-trins-procedure til fremstilling af forskellige

amfetaminer via katalytisk hydrogenering.

De fleste ketoner, herunder phenylaceton (BMK), kan omdannes direkte til de tilsvarende primære aminer ved hjælp af en reaktion, der er kendt som reduktiv alkylering (dvs. reduktiv aminering). Reaktionen involverer indledende tilsætning af ammoniak til en carbonylgruppe og reversibel dannelse af ustabilt imin, som ikke isoleres. Iminen reduceres derefter til amin ved hjælp af brint i nærvær af en katalysator (Raney-nikkel, PtO2 osv.). Dannelsen af en sekundær amin undertrykkes stort set af tilstedeværelsen af ammoniak i stort overskud. De tidlige procedurer involverede meget høje tryk (~350 atm, ~150oC), hvilket er upraktisk og meget farligt og også kræver specialudstyr.1 Senere modifikationer muliggjorde meget lavere tryk og temperaturer, hvilket gjorde reaktionen praktisk at udføre.2,3 Selvom udbyttet har tendens til at være moderat, delvist på grund af dannelsen af sekundære aminer som sideprodukter, kan reaktionen være økonomisk i stor skala. Den opnåede primære amin renses ved destillation under reduceret tryk.

Den generelle procedure er illustreret ved en katalytisk reduktiv alkylering af phenylaceton (BMK) med ammoniak, skema 5:

Skema 5. Generel procedure for syntese af amfetaminer via katalytisk reduktiv alkylering af ammoniak

Det dedikerede lavtrykshydreringsudstyr er obligatorisk. (Mange er let tilgængelige, da de bruges i fødevareindustrien). Apparatet kan også konstrueres i henhold til instruktionerne i Organic Syntheses (med betydelige ændringer ved hjælp af moderne dele og materialer).4 Rystesystemet, vist i fig. 5, skal erstattes af en kraftig magnetomrører, og hydrogeneringsbeholderen skal være lavet af ikke-magnetisk rustfrit stål (kun til ikke-korrosive opløsninger). (Typisk er den lavet af glas). Bemærk, at alle operationer med gasformig brint, især under tryk, i sagens natur er meget farlige på mange måder (f.eks. lækager og eksplosiv antændelse ) . Desudenvil forkert håndtering af katalysatorer i kontakt med luft resultere i selvantændelse. Derudover er det obligatorisk at bruge kommercielle højtryksbrinttanke som brintkilde og dedikerede, reducerende trykregulatorer til brint.

Fig. 5 Hjemmelavet hydrogeneringsapparat

Konklusionen er, at denne generelle metode kan anvendes til fremstilling af amfetamin og dets analoger, forudsat at det specialiserede hydrogeneringsudstyr er tilgængeligt. Nogle yderligere eksperimenter og ændringer af proceduren er nødvendige, herunder katalysatorvariationer.

Referencer til kapitel C



1. Organiske synteser, Coll. Vol. 3, s. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Download fra webstedet https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Fysiologisk aktive sekundære aminer. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamin og beslægtede forbindelser. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Apparat til katalytisk reduktion. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Download fra webstedet https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Kapitel D.



Fremstilling af forskellige amfetaminer via to-trins Leuckart-reaktion

Leuckart, også kendt som Leuckart-Wallach-reaktionen, involverer en totrinsprocedure, reduktion og hydrolyse, som beskrevet nedenfor. Reaktionen er blevet gennemgået.1a,1b

I det første trin omdannes carbonylforbindelser (aldehyder eller ketoner) reduktivt til de tilsvarende formamider ved hjælp af reagenser som vandigt ammoniumformiat,2 tørt ammoniumformiat, blandinger, der indeholder fri myresyre og/eller formamid, rent formamid osv. Brugen af formamid/vand i stedet for ammoniumformiat er blevet optimeret til andre aminer end amfetamin.3

I det andet trin bliver det opnåede formamid (som er stabilt, men normalt ikke isoleret) syrehydrolyseret til aminsaltet, mens det frie amin isoleres ved basificering af blandingen. Basisk formamidhydrolyse er meget langsommere og giver ingen fordele, men den kan dog bruges, hvis reaktionen udføres i stålreaktorer, som ikke er syrebestandige.

Der findes mange varianter, herunder nogle nyere modifikationer (f.eks. særlige katalysatorer,4 mikrobølgestråling (MW) 5 osv.) Men selv om disse nyere procedurer er nyttige og effektive, kan de ikke anvendes i stor skala, f.eks. >50-100 g. Det skyldes enten katalysatorens pris og luftfølsomhed eller manglen på nødvendigt udstyr som f.eks. kraftige mikrobølgekilder. (Direkte eksponering for kraftige, ubeskyttede mikrobølgekilder er meget farlig. Selv om det ikke er ioniserende stråling, forårsager det hurtig indre opvarmning, organskader og død).

Den klassiske Leuckart-reaktion anvendt til fremstilling af amfetamin er vist i skema 6.

Skema 6. Fremstilling af amfetamin ved hjælp af Leuckart-reaktionen.


Selvom reaktionen er tidskrævende, besværlig (involverer flere operationelle trin) og kræver høje temperaturer, er den omkostningseffektiv og velegnet til store produktioner. Desuden kræves der ikke noget særligt udstyr. Således er den blevet brugt i vid udstrækning i laboratoriet, hovedsageligt til forskellige amfetaminanaloger (og mange andre, ikke-relaterede primære aminer), industrielt og også af forskellige grupper, der opererer uden for juridiske rammer.


Konklusionen er, at denne generelle metode ofte anvendes i produktionen af amfetamin og dets analoger, hovedsageligt substitueret på den aromatiske ring. Rettelser/tilføjelser:

Der er en fejl i anden del af det oprindelige reaktionsskema nedenfor, fordi hydrogenperoxid (H2O2) aldrig bruges i Leuckart-proceduren, så vidt det er kendt. I stedet er det pågældende reagens saltsyre, dvs. HCl/H2O. Desuden kan skemaet ændres yderligere på baggrund af skema 6 og diskussionen i kapitel D ovenfor.

Oprindeligt skema:

Referencer til kapitel D

1. Anmeldelser

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Download fra siden

1b. Umar, Q. et al. En kort gennemgang: Fremskridt i syntesen af amin gennem Leuckart-reaktionen. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Åben adgang)

Ammoniumformiat genereret in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Phenylethylamine. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fysiologisk aktive sekundære aminer. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamin og beslægtede forbindelser. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI-nummer: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Åben adgang)


Brug af en særlig katalysator

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1021/jo0203701).



Brug af mikrobølgestråling

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Download fra webstedet https://sci-hub.se/ ved hjælp af det angivne DOI-nummer (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Kapitel E.



Adskillelse af (+)S- og (-)R-enantiomerer af amfetamin

I præparativ skala opnås amfetamin altid som racemisk blanding, som er optisk inaktiv (sammensat af lige store mængder S- og R-enantiomer ). I tilfældet med amfetamin er dextroformen, dvs. (+)S-enantiomeren, meget stærkere stimulerende for centralnervesystemet (CNS) end (-)R-enantiomeren, og den har færre bivirkninger.

Da amfetamin har været brugt som receptpligtig medicin i årtier (f.eks. lægemidlet Adderall1), har der været behov for at bruge den mere aktive enantiomer, dvs. (+)S-amfetamin. Derfor blev der udviklet effektive metoder til enantiomerseparation. (For at opnå den optimale farmakologiske aktivitet indeholder Adderall dog begge enantiomerer i forholdet (+)S/(-)R = 75:25).

På nuværende tidspunkt består den vigtigste praktiske adskillelse af amfetamin-enantiomerer i stor skala af en fraktioneret krystallisering af saltene, der er fremstillet af naturligt forekommende, optisk aktive syrer. (Talrige andre optisk aktive aminer, der ikke er relateret til amfetamin, opnås også analogt). Normalt er disse syrer L-(+)-vinsyre og dens derivater samt L-(-)-æblesyre. Generelt kan man dog kun isolere én ren enantiomer af aminen, mens den modsatte opnås ved at bruge den modsatte enantiomer af syren, fx D-(-)-vinsyre. Da disse syrer ikke forekommer naturligt, skal de selv enantiosepareres og er derfor langt dyrere. (I de senere år er mange enzymatiske enantioseparationer blevet industrielt levedygtige, men de kræver omhyggeligt valg af enzymstammer, reaktionsbetingelser osv. og er ofte uegnede til simple separationer. Der kendes dog mange enkle, forberedende eksempler, f.eks. det, der er beskrevet i Vogel2).

I selve amfetaminets tilfælde kræver den ønskede (+)S-amfetamin (dvs. dextroamfetamin) L-(+)-vinsyre, og adskillelsen er relativt enkel, som uddybet nedenfor. Det skal bemærkes, at udbyttet generelt ikke er højt, idet det ligger i intervallet ~50-60 %, hvilket resulterer i et samlet udbytte på kun ~25 % (hvis den modsatte enantiomer kasseres). Mens adskillelsen skal udføres med metamfetamin, da levometamfetamin er praktisk talt inaktiv, er enantioseparation ikke altid obligatorisk i tilfælde af amfetamin, afhængigt af den specifikke forbindelse og den tilsigtede anvendelse (som nævnt ovenfor er Adderall en S/R-blanding i forholdet 75/25).

Adskillelse af dextramphetamin er blevet opnået for årtier siden (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 til SK&F).3 En lignende adskillelsesmetode, ved fraktioneret krystallisering af diastereoisomere salte, er blevet offentliggjort i en meget ny videnskabelig artikel4 og er præsenteret i skema 7 nedenfor.

Det er også værd at bemærke, at overvågning af enatioseparationen ikke er en ligetil procedure, selvom den blev praktiseret ved hjælp af manuelle polarimetre siden det 19. århundrede. (Ved hjælp af polarimetre kan enantioprenheden af en kendt forbindelse beregnes ud fra en simpel ligning, som ikke er vist her. Der må dog ikke være andre optisk aktive forbindelser til stede). Andre metoder, især HPLC-udstyr med chirale kolonner, er blevet brugt i stor udstrækning i de senere år, og de giver mulighed for tilstedeværelse af andre optisk aktive forbindelser. Udstyret er dog ret dyrt.

Se vedhæftede fil G09DPhZORt.png

Skema 7. Separationsprocedure for racemisk amfetamin til de rene (+)S- og (-)R-enantiomerer.

Referencer til kapitel E

1. https://www. drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. udg. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3. Side: 812.

3. Generelt kan hele patentteksten downloades gratis og anonymt fra de forskellige nationale patentkontorers hjemmesider. Det tyske patentkontor er særligt rigt og tilbyder millioner af patenter fra lande i hele verden. Hvis patentnummeret og landekoden er kendt (f.eks. US2276508), er det meget enkelt at søge i patentdatabasen og downloade den fulde tekst som pdf-fil. (Mere avancerede søgemuligheder er også tilgængelige). Den relevante adresse for søgning er:

DEPATISnet | Grundlæggende søgning

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artikel med åben adgang).

Den detaljerede syntetiske procedure for amfetaminsyntesen og enantiomeropløsningen er præsenteret i en separat fil, supplerende information, på adressen: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Referencen er også citeret i kapitel B).

Noter om den farmakologiske aktivitet af amfetamin og dets syntetiske derivater samt nogle endogene fysiologisk aktive aminer, herunder forskellige neurotransmittere

En omfattende præsentation af amfetamins farmakologi kan findes i ref. 1. Den omfatter også den farmakologiske sammenligning af amfetamin, endogene kathekolaminer, forskellige analoger samt 2-phenylethylamin (som alle er meget forskellige).

Referencer til noter

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14. udg. Redaktører: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 af McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Download fra: https://libgen.is/ (og evt. andre domæner) og mirror-links deri (nogle virker måske ikke). Søg på siden ved hjælp af ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Ottende og tredivede udgave. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Udgivet af Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Download fra: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ og evt. andre domæner) og de deri indeholdte mirror-links (nogle virker måske ikke). Søg på siden ved hjælp af ISBN 978-0-85711-139-5 eller "Martindale: The Complete Drug Reference"