Úvod
V tomto tématu chci představit syntézu 4-fluoroamfetaminu (4-FA). Zvláštností této syntézy je, že téměř nevyužívá prekurzorů zakázaných INCB (International Narcotics Control Board). Nitroethan si můžete syntetizovat sami (viz odkazy). Zde je celková syntéza ze 4-chlorbenzaldehydu, ale můžete si zjednodušit cestu nákupem 4-fluorobenzaldehydu.
4-Fluoroamfetamin je subjektivně velmi podobný amfetaminu, ale s určitým vlivem na uvolňování serotoninu, díky čemuž mají účinky pravděpodobně nádech účinku podobného MDMA. Údaje o interakcích s receptory naznačují, že racemický p-fluoroamfetamin je ze 2/3 stejně účinný jako d-amfetamin, což pravděpodobně naznačuje, že racemické verze obou drog jsou téměř ekvipotentní. Zdá se, že jde o zajímavý analog amfetaminu pro použití jako stimulancia, a pravděpodobně jím je i dosud netestovaný 4-fluormetamfetamin. Syntéza 2-fluoroamfetaminu probíhá podobně. Má výraznější stimulační účinek než 4-FA, u kterého převažují účinky MDMA. 2-Fluoroamfetamin je dobrou alternativou amfetaminu, jen je třeba trochu vyšší dávkování. Tyto látky nejsou uvedeny na seznamech zakázaných látek úmluvy INCB, ale podle mnoha místních zákonů jsou analogy nebo deriváty.
4-Fluoroamfetamin je subjektivně velmi podobný amfetaminu, ale s určitým vlivem na uvolňování serotoninu, díky čemuž mají účinky pravděpodobně nádech účinku podobného MDMA. Údaje o interakcích s receptory naznačují, že racemický p-fluoroamfetamin je ze 2/3 stejně účinný jako d-amfetamin, což pravděpodobně naznačuje, že racemické verze obou drog jsou téměř ekvipotentní. Zdá se, že jde o zajímavý analog amfetaminu pro použití jako stimulancia, a pravděpodobně jím je i dosud netestovaný 4-fluormetamfetamin. Syntéza 2-fluoroamfetaminu probíhá podobně. Má výraznější stimulační účinek než 4-FA, u kterého převažují účinky MDMA. 2-Fluoroamfetamin je dobrou alternativou amfetaminu, jen je třeba trochu vyšší dávkování. Tyto látky nejsou uvedeny na seznamech zakázaných látek úmluvy INCB, ale podle mnoha místních zákonů jsou analogy nebo deriváty.
Obecně
Reakce je pro takovou sloučeninu poměrně jednoduchá, ale je zde několik odlišností. Prvním krokem je Henryho kondenzace 4-fluorobenzaldehydu s nitroethanem, která probíhá ve středním výtěžku s n-butylaminem jako katalyzátorem pod refluxem. Při použití ethylendiamonium diacetátu jako katalyzátoru při pokojové teplotě je výtěžek nepatrný. Výtěžek je lepší, pokud se reakční směs před filtrací ochladí v mrazničce. Další variantou by bylo provést reakci ve 100 ml refluxního toluenu místo isopropanolu a použít Dean-Starkův lapač k oddělení vody, která se v reakci tvoří a která by reakci poháněla vpřed. Není však známo, jak dobře by tato technika fungovala, výtěžky se použitím ethylaminu jako katalyzátoru a sušením reakční směsi přes molekulová síta nezlepšily.
Ve druhém reakčním kroku se meziprodukt nitropropen redukuje hydridem lithia a hliníku, ale v tomto případě se používá netradiční postup. Místo přidávání nitroalkenu do roztoku LAH se roztok LAH přidává po kapkách do roztoku nitroalkenu. Tím se minimalizují vedlejší reakce. Přebytek LAH může způsobit dehalogenaci atomu fluoru ze substrátu za vzniku běžného amfetaminu, což není to, co chceme. Použitím této adiční sekvence je zajištěno, že je vždy přebytek nitroalkenu, a nikoli LAH.
Jiný způsob redukce nitroalkenu na amfetamin je provést reakci ve dvou krocích, nejprve redukovat dvojnou vazbu borohydridem sodným a poté redukovat zbývající nitroskupinu na amin pomocí kyseliny zinečnaté/formové.
Také musím zmínit, že 2- nebo 4-FP2NP lze redukovat metodou Al/Hg docela dobře jako při syntéze amfetaminu.
Hodnocení obtížnosti: 5/10
Ve druhém reakčním kroku se meziprodukt nitropropen redukuje hydridem lithia a hliníku, ale v tomto případě se používá netradiční postup. Místo přidávání nitroalkenu do roztoku LAH se roztok LAH přidává po kapkách do roztoku nitroalkenu. Tím se minimalizují vedlejší reakce. Přebytek LAH může způsobit dehalogenaci atomu fluoru ze substrátu za vzniku běžného amfetaminu, což není to, co chceme. Použitím této adiční sekvence je zajištěno, že je vždy přebytek nitroalkenu, a nikoli LAH.
Jiný způsob redukce nitroalkenu na amfetamin je provést reakci ve dvou krocích, nejprve redukovat dvojnou vazbu borohydridem sodným a poté redukovat zbývající nitroskupinu na amin pomocí kyseliny zinečnaté/formové.
Také musím zmínit, že 2- nebo 4-FP2NP lze redukovat metodou Al/Hg docela dobře jako při syntéze amfetaminu.
Hodnocení obtížnosti: 5/10
Vybavení a sklo.
- 500 ml čtyřhrdlá baňka s teploměrem, kotevním míchadlem a zpětným chladičem s počítadlem bublin;
- 2 l baňka s kulatým dnem (RBF);
- Magnetické míchadlo s topnou deskou;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Laboratorní váhy (vhodné 0,01-500 g);
- Buchnerova baňka (2 l) a nálevka (nebo malý Schottův filtr);
- Rotační odparka;
- Zdroj vakua;
- 2000 ml x1; 250 ml x3; 500 ml x3; 100 x2 Kádinky;
- Skleněná tyčinka;
- Přístroj na suchý plyn HCl;
- zpětný chladič;
- Laboratorní teploměr (50 °C až 250 °C) s adaptérem na baňku;
- Erlenmeyerova baňka o objemu 1 l;
- Destilační přístroj;
- 1 l oddělovací nálevka;
- Vařící třísky;
- Odměrné válce 100 a 500 ml;
Reagencie.
- 140 g, 1 mol 4-chlorbenzaldehydu;
- 58 g, 1 mol fluoridu draselného (KF);
- 5 g nitrobenzenu;
- 7,98 g tetrakis(diethylamino)fosfonium bromidu;
- ~50 ml chlorobenzenu;
- 30 g, 0,4 mol nitroethan;
- 20 ml isopropanolu (IPA);
- 1 ml N-butylaminu;
- ~100 ml methanolu;
- 600 ml tetrahydrofuranu (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Hydrid lithia a hliníku (LAH; LiAlH4);
- ~150 ml destilované vody (H2O);
- 7,5 ml hydroxidu sodného 15 % aq (NaOH);
- 250 ml petroletheru nebo DCM;
- 50 ml 0,1M kyseliny chlorovodíkové (HCl);
- 25 % roztok amoniaku (NH4OH);
- ~100 g bezvodého síranu hořečnatého (MgSO4);
- suchý plynný HCl;
2-(4-fluorofenyl)-1-methylethylamin:
Bod varu 215 °C při 760 mm/Hg;
Molekulová hmotnost: 151,2 g/mole (báze);
Hustota: 1,042 g/cm3;
Číslo CAS: 459-02-9 (báze)
Postup
4-fluorobenzaldehyd Ze 4-chlorbenzaldehydu (2)
140 g (1 mol) 4-chlorbenzaldehydu (1), 58 g (1 mol) fluoridu draselného, 5 g nitrobenzenu a 7,98 g tetrakis(diethylamino)fosfonium bromidu (katalyzátor fázového přenosu) [TDPB] se umístí do 500 ml čtyřhrdlé baňky vybavené teploměrem, kotevním míchadlem a zpětným chladičem s počítadlem bublin. Směs se následně za míchání zahřeje na 190 °C a nechá se reagovat 20 hodin. Po dokončení reakce se reakční směs nechá vychladnout, rozpustí se v chlorbenzenu, nerozpustné složky se odfiltrují a produkt (4-fluorobenzaldehyd) (2) se přečistí frakční destilací za sníženého tlaku. Výtěžek 77 %, selektivita 93 %.
4`-fluorfenyl-2-nitropropen (3)
4-Fluorobenzaldehyd (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroethan (30 g, 0,4 mol), 20 ml isopropanolu a 1 ml n-butylaminu byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 5 h ve stejné baňce. Reakční směs se nechala přes noc vychladnout na pokojovou teplotu, zatímco probíhala krystalizace. Surový žlutý produkt byl zfiltrován a rekrystalizován z minima horkého methanolu za vzniku 20 g (55 %, 0,11 mol) světle žlutých krystalů (3) (m.p. 64-66 °C).
4`-fluoro-amfetamin (4)
Hydrid lithia a hliníku (7,6 g, 0,2 mol) rozpuštěný ve 200 ml THF byl po kapkách přidán k míchanému roztoku 4-fluoro-fenyl-2-nitropropenu (3) (18,1 g, 0,1 mol) ve 200 ml suchého THF a směs byla ponechána míchat při pokojové teplotě po dobu 4 h ve 2 l RBF. Přebytečný hydrid byl rozložen opatrným přidáním 7,5 ml vody, 7,5 ml 15 % NaOH a nakonec dalších 22,5 ml vody. Směs byla filtrována odsáváním a filtrační koláč byl promyt 2 x 100 ml teplého THF. THF byl odstraněn ve vakuu a surový zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml petroletheru a extrahován 3 x 50 ml 0,1M HCl. Spojené kyselé frakce byly bazifikovány 25 % amoniakem (NH4OH) a surový produkt byl extrahován 3 x 50 ml petroletheru, spojené extrakty byly vysušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl dvakrát vydestilován za vzniku 8 g (52 %) 4-fluoro-amfetaminu jako bezbarvé kapaliny, t. hm. 78 °C při 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m. p. (HCl sůl) 152-154 °C. Chlorovodíkovou sůl (4) lze připravit rozpuštěním volné báze v desetinásobném objemu petroletheru a průchodem suchým plynným HCl, dokud se neoddělí další krystaly.
Last edited: