Warning! You are currently using a domain is accessible on the regular internet, not on Tor. For better privacy and security, please use our onion domain instead.

Syntéza dezocinu (dalganu)

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,958
Solutions
3
Reaction score
3,330
Points
113
Deals
1

Úvod

Dezocin, prodávaný pod obchodním názvem Dalgan, je atypické opioidní analgetikum, které se používá při léčbě bolesti. Používá se formou intravenózní infuze a intramuskulární injekce. Dezocin je modulátor opioidních receptorů, působí jako částečný agonista μ- a κ-opioidních receptorů. Má podobný profil účinků jako příbuzné opioidy působící na μ-opioidní receptor, včetně analgezie a euforie. Na rozdíl od jiných opioidů působících na κ-opioidní receptor však dezocin nevyvolává nežádoucí účinky, jako je dysforie nebo halucinace, v žádné terapeuticky používané dávce.

Dezocin patří do skupiny benzomorfanových opioidů. Je příbuzný s dalšími benzomorfanovými opioidy, jako je pentazocin. Dezocin je mezi opioidy neobvyklý, protože je jedním z mála primárních aminů, o nichž je známo, že jsou aktivní jako opioidy (spolu s bisnortilidinem, aktivním metabolitem tilidinu).

Dezocin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-31-ol, hydrobromid]. je světle bílý krystalický prášek. Nemá žádný zjevný zápach. Sůl je rozpustná v koncentraci 20 mg/ml a 2% roztok má pH 4,6.

Syntéza dezocinu začíná kondenzací 1-methyl-7-methoxy-2-tetralonu s 1,5-dibromopentanem za použití NaH nebo terc-butoxidu draselného. Vznikne 1-(5-bromopentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon, který se poté cyklizuje s NaH za vzniku 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-methanobenzocyklodecen-13-onu. Produkt se poté zpracuje s hydroxylamin-hydrochloridem, čímž se získá oxim. Redukční reakcí v plynném vodíku vzniká isomerní směs, z níž se konečný produkt krystalizuje a štěpí HBr
.

Zařízení a sklo.

  • 10l baňka s kulatým dnem (RBF) nebo vsádkový reaktor;
  • 2 l a 200 ml RBF;
  • Magnetické nebo horní míchadlo;
  • laboratorní teploměr (0 °C až 100 °C);
  • 2 L oddělovací nálevka;
  • ~50 L balón s dusíkem (1 bar);
  • Vakuový destilační přístroj;
  • Rotační přístroj (velký);
  • Zdroj vakua;
  • Skleněná tyčinka a špachtle;
  • Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
  • Laboratorní váhy (vhodné pro 0,1 - 1000 g);
  • 2 l x2; 1 l x2; 500 ml x2; 100 ml x3 Kádinky;
  • Buchnerova baňka a nálevka, 2 l;
  • zpětný chladič;
  • 200 ml Parrův přístroj nebo 500 ml RBF;
  • Zdroj plynného vodíku (H2);
  • TLC souprava (volitelná);
  • Vodní lázeň.

Reagencie.

  • 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
  • 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu (1);
  • 2,8 l terc-butylalkoholu (terc-BuOH);
  • 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu;
  • 1,0 g jodidu sodného (NaI);
  • ~ 1,5 l destilované vody (H2O);
  • ~ 300 ml benzenu;
  • 750 ml dimethylformamidu (DMF);
  • 12,6 g, 0,299 mol Hydrid sodný (NaH) 57% disperze v minerálním oleji;
  • ~500 ml diethyletheru (Et2O);
  • 14 g, 0,2 mol Hydroxylamin-hydrochlorid (NH2OH*HCl);
  • 16,5 g, 0,2 mol Octan sodný (AcONa);
  • 450 ml methanolu (MeOH);
  • ~ 500 g síranu hořečnatého (MgSO4);
  • 3 lžičky (14,8 ml) Ni/Raney;
  • 100 ml etanolu (EtOH);
  • 50 ml vodného roztoku hydroxidu amonného (NH4OH);
  • 60 ml kyseliny hydrobromové 48% (HBr);
  • ~ 200 ml kyseliny chlorovodíkové (HCl) konc.;
  • ~ 50 g aktivního uhlí;
  • ~ 200 ml hexanu.
QbHR8BhS2v
(5R,11S,13S)-13-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-3-ol:
Bod varu: 392,6 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 269-270 °C;
Molekulová hmotnost: 245,36 g/mol;
Hustota: 1,082 g/ml;
Číslo CAS: 53648-55-8.


Postup

1-(5-bromopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2)
Roztok 238 g (2,14 mol) tert-BuOK a 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu (1 ) v 1,3 l tert-BuOH pod N2 byl míchán 45 min. Tento roztok byl přidán během 30 min k míchanému roztoku 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu a 1,0 g NaI v 1,5 l tert-BuOH pod N2 v 10l baňce s kulatým dnem nebo ve vsádkovém reaktoru. Směs byla míchána 2 h, zahuštěna na 1,5 l, zředěna H2O a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována C6H6 a spojené organické části byly promyty zředěnou kyselinou a následně H2O, vysušeny (MgSO4), zahuštěny a vydestilovány za vzniku 443 g 1-(5-bromopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg
).
CqMmZDXSfJ

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​
Typickým postupem byl roztok 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu (2 ) ve 250 ml DMF pomalu přidán k míchané směsi NaH (12,6 g, 0,299 mol 57% disperze v minerálním oleji) promyté bez minerálního oleje a 500 ml DMF ve 2L RBF s refluxním kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána 3 h při 85 °C. Zředěním směsi H2O a následnou extrakcí Et2O, sušením MgSO4 a destilací bylo získáno 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-onu, b.p. 150-175 °C (0,5 mm Hg). Destilát ztuhl. Část byla rekrystalizována z n-hexanu a měla m.p. 68-76 °C.
PTdD8y4szR

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-on oxim (4)
Roztok NH2OH byl připraven smícháním NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) a AcONa (16,5 g, 0,2 mol) ve 450 ml MeOH. Po 1 h byla směs přefiltrována a filtrát byl ošetřen 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-onu (3). Po 5 h refluxu ve 2 l RBF se zpětným chladičem byl roztok zkoncentrován na 200 ml a po ochlazení a filtraci bylo získáno 8,0 g oximu (4), m.p. 174-176 °C
.
XuPC7AMB2o

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyklodecen-13b-amin HCI (5)
Redukční postup. Při typické redukci byla směs 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-on-oximu, 3 lžiček (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH a 50 ml koncentrovaného NH4OH hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 45 psi (3,1 bar) a 50 °C. Katalyzátor byl odstraněn a fitrát byl zkoncentrován a vydestilován za vzniku 13,1 g oleje o teplotě 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analýza ukázala dva isomery (95:5). Převedením na HCl sůl bylo po rekrystalizaci z H2O získáno 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyklodecen-13b-aminu HCl (5), m.p. 311-312 °С.
3ewMlKbsBE
[Pattonova poznámka: hydrogenaci můžete použít bez tlaku probubláváním plynného vodíku (H2) přes roztok. V tomto případě musíte také přidat dvojnásobné nebo větší množství Ni/Re katalyzátoru. Počítejte s tím, že reakční doba se prodlouží 4x nebo vícekrát. Reakci zkontrolujte pomocí TLC].
RXu8pmUZS3
Dezocin (6)
Štěpení skupiny CH3O-. Při typickém postupu se 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyklodecen-13p-aminu (5) refluxovalo 30 min v 60 ml 48% HBr pod N2. Roztok byl zahuštěn a zbytek rekrystalizován z H2O (ošetřeno aktivovaným C) za vzniku fenolu dezocinu (6), m.p. 269-270°С
.
NzicNSqI7d
 
Last edited by a moderator:
Top