Klinické použití konopí

[Brain]

Konopí obsahuje přibližně 500 molekul v 18 chemických třídách, včetně přibližně 100 sloučenin rostlinného původu (fytokanabinoidů), terpenů a flavonoidů. Nejcharakterizovanějšími fytokanabinoidy jsou Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD).

Hlavním kanabinoidem je delta-9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC), který je všeobecně známý svými psychoaktivními účinky. Rostliny konopí s vysokým obsahem Δ9-THC se nazývají marihuana, zatímco rostliny konopí s vysokým obsahem kanabidiolu (CBD) a malým nebo žádným obsahem Δ9-THC se nazývají konopí. CBD má méně silné psychotropní účinky.

Mezi další kanabinoidy patří ∆9-tetrahydrokanabinol a další méně prozkoumané kanabinoidy včetně kanabinolu (CBD) a ∆8-tetrahydrokanabivarinu.

Endokanabinoidní systém
Endokanabinoidní systém je rozšířený lipidový signální systém s širokou škálou regulačních funkcí v organismu.

Systém se skládá z kanabinoidních receptorů 1 (CB1) a 2 (CB2) a endogenních signálních ligandů, N-arachidonyl-ethanolamidu (AEA) a sn-2-arachidonoyl-glycerolu (2-AG).

Receptor CB1

• Nejběžnější receptor spřažený s G-proteinem v mozku se nachází především v axonech a presynaptických nervových zakončeních.
• Receptor je zvláště hojně zastoupen v neokortexu, hipokampu, bazálních gangliích, mozečku a mozkovém kmeni.
• Přítomen je také na některých místech mimo CNS

Receptor CB2

• Vyskytují se především na periferii, kde ovlivňují cytokiny a buněčnou migraci.
• V CNS je exprese receptorů CB2 spojena se zánětem a lokalizována především v mikroglie.

Aktivace receptorů CB1 v presynaptickém nervovém terminálu vede k:

• Aktivace draslíkových kanálů a uzavření napěťově závislých vápníkových kanálů.
• hyperpolarizaci presynaptického terminálu (tzv. depolarizací indukované potlačení inhibice - DSI).
• Hyperpolarizace přímo inhibuje uvolňování inhibičních a excitačních neurotransmiterů, jako je glutamát, acetylcholin a dopamin.
• Nepřímé potlačení dalších neurotransmiterů, včetně serotoninu, N-methyl-D-aspartátu (NMDA), opiátů a kyseliny γ-aminomáselné (GABA).
• Inhibice nadměrné aktivace výše uvedených neurotransmiterů, čímž je zajištěna neuroprotekce proti excitotoxicitě.

V současné době bylo zjištěno, že endokanabinoidy přímo i nepřímo regulují několik důležitých fyziologických procesů:
chuť k jídlu a trávenít.

• energetický metabolismus
• termogeneze
• imunitní funkce a zánět
• Kardiovaskulární funkce.
• vývoj nervové soustavy
• Synaptická plasticita, učení a paměť
• Bolest a nocicepce
• Pohyb a psychomotorické chování
• cykly spánku a bdění
• Regulace stresu a emocí

Klinická farmakologie kanabinoidů
Většina informací o klinické farmakologii kanabinoidů byla provedena s využitím exogenního kanabinoidu Δ9-THC a jeho účinků při rekreačním užívání konopí.

Farmakodynamika
Mezi studované kanabinoidy patří především Δ9-THC, ale byl proveden i výzkum CBD, kanabinolu (CBN), kanabigerolu (CBG) a tetrahydrokanabivarinu (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC se svou afinitou k CB1 podobá anandamidu a je částečným agonistou na receptorech CB1, i když s menší účinností než anandamid.
• Ještě nižší účinnost na receptorech CB2 než na receptorech CB1.
• Jako částečný agonista bude THC v závislosti na úrovni exprese těchto receptorů a účinnosti spojení buď aktivovat, nebo blokovat jejich aktivaci jinými kanabinoidy.
• Je zodpovědný za psychoaktivní účinky marihuany. Psychoaktivní vlastnosti jsou zprostředkovány prostřednictvím receptoru CB1.
• Má také silné antioxidační vlastnosti, které jsou silnější než α-tokoferol a askorbát.
• Má také neuroprotektivní vlastnosti.

CBD.

• Nemá detekovatelnou psychoaktivitu a má nízkou afinitu k receptorům CB1 nebo CB2.
• Přestože má nízkou afinitu k těmto receptorům, nejnovější důkazy naznačují jeho roli jako antagonisty CB2 prostřednictvím inverzního agonismu na receptoru CB2. Antagonismus CB2 přispívá k protizánětlivé aktivitě prostřednictvím inhibice migrace imunitních buněk.
• Předpokládá se, že má protizánětlivou, analgetickou, proti nevolnosti, antiemetickou, antipsychotickou a anxiolytickou aktivitu.

11-hydroxy-▵9-THC: primární aktivní metabolit THC a částečně zodpovědný za psychoaktivní účinky THC.

CBN: vzniká oxidační reakcí Δ9 -THC a vykazuje některé imunosupresivní vlastnosti.

CBG: má částečnou agonistickou aktivitu CB1 a CB2 receptorů a je spojován s analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi.

THCV: působí jako antagonista receptorů CB1 a částečný agonista receptorů CB2 a může mít některé antikonvulzivní vlastnosti.

Kanabichromen - nemá psychoaktivní vlastnosti

Ačkoli THC a CBD působí prostřednictvím receptorů CB1 a CB2, je pravděpodobné, že působí několik dalších farmakologických účinků.

Farmakokinetika
Farmakokinetické informace o kanabinoidech se však téměř výhradně týkají jejich hlavní složky, Δ9-THC. Ten má částečnou agonistickou aktivitu na receptorech CB1 i CB2 a působí na receptory jiné než CB a další cíle v celém těle.

• Kouření - Rychlejší nástup účinku (během několika minut), vyšší hladiny kanabinoidů v krvi a krátké trvání farmakodynamických účinků.
• Vaporizace - Srovnatelné plazmatické koncentrace jako při kouření konopí; absorpce je však o něco rychlejší.
• Perorální podání - Pomalejší nástup účinku, nižší maximální hladiny kanabinoidů v krvi a mnohem delší trvání farmakodynamických účinků.
• Δ9-THC je vysoce lipofilní a distribuuje se v tukové tkáni, játrech, plicích a slezině.
• Množství Δ9-THC dodávaného z konopných produktůvšak není rovnoměrné, což je významná proměnná při hodnocení farmakokinetiky drogy.
• Poločas rozpadu Δ9-THC u zřídkavého uživatele je 1,3 dne, u častých uživatelů 5-13 dní.
• Distribuce Δ9-THC v těle je rovněž závislá na čase, ale začíná ihned po absorpci.
• Většina metabolismu kanabinoidů probíhá v játrech a vznikají různé metabolity; to však závisí na kvalitě přípravku a způsobu podání. Například Δ9-THC je metabolizován v játrech mikrosomální hydroxylací a oxidací katalyzovanou enzymy komplexu cytochromu P450 (CYP).

Léčivé přípravky z konopí
Na trhu se vyskytuje přibližně 150 neschválených produktů z léčebného konopí, které musí dodržovat australskou normu pro léčebné konopí.

• Produkty s převahou CBD (≥98 % čistého CBD) jsou zařazeny do seznamu 4 [léky na předpis, pokud jsou předepisovány pacientům se stavy vyžadujícími lékařský dohled].
• Naproti tomu produkty s THC jsou kontrolovanými léky Seznamu 8 [což znamená, že předepisování vyžaduje schválení státním nebo teritoriálním ministerstvem zdravotnictví, protože THC je klasifikováno jako návyková droga].

Mnoho výrobků obsahuje různé poměry CBD a THC, například 10:1, 20:1 nebo 50:1.

Některé produkty budou obsahovat samotný CBD nebo THC jako vysoce přečištěnou aktivní farmaceutickou složku (API) - obsahují formulace, často označované jako izoláty. Tyto přípravky neobsahují jiné kanabinoidy, terpeny nebo flavonoidy.

Jiné přípravky obsahují CBD a/nebo THC s celým spektrem složek rostliny konopí, včetně dalších fytokanabinoidů (např. kanabichromenu, kanabigerolu, kyseliny ∆9-tetrahydrokanabinolové nebo kyseliny kanabidiolové), jakož i terpenů a flavonoidů, které mohou mít terapeutické účinky. Aby bylo možné přesně zjistit, co léčivý přípravek z konopí obsahuje, je možné požádat výrobce o vydání analytického certifikátu. Terapeutické denní dávky CBD se obvykle pohybují mezi 50 mg a 1500 mg, což je více než u THC, které se pohybují mezi 5 mg a 20 mg.

Jedinými léčivými přípravky na bázi konopí registrovanými australským TGA jsou Nabiximols (Sativex) a CBD (Epidyolex ).

Nabiximoly (Sativex).

• Tento speciálně vyvinutý extrakt se dodává ve formě oro-slizničního spreje s průměrnou maximální koncentrací v plazmě během 2-4 hodin.
• 80 mg extraktu (nabiximolů) v mátovém oleji z Cannabis sativa L., folium cum flore (list a květ konopí), což odpovídá 27 mg delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) a 25 mg kanabidiolu (CBD) a menšímu množství dalších kanabinoidů (56 mg kanabinoidů celkem).
• Je indikován k léčbě spasticity spojené s roztroušenou sklerózou.

Epidyolex.

• Perorálně prostřednictvím injekční stříkačky.
• Indikován k léčbě neřešitelných dětských epilepsií.
• Epidyolex obsahuje 100 mg CBD/ml sezamového oleje a neobsahuje THC.
• Epidyolex byl nedávno zařazen do systému farmaceutických výhod (PBS) a australská vláda dotuje jeho cenu.

Mezi další konopné léky, které byly registrovány regulačními orgány mimo Austrálii, ale nejsou registrovány v Austrálii, patří např:

Dronabinol (Marinol).

• Dronabron: izomer THC, který se dodává jako přípravek na bázi oleje, jenž může být následně podáván ve formě kapslí nebo tekutiny. Název "dronabinol" se používá pro čistý, synteticky získaný delta-9-tetrahydrokanabinol, nikoli pro extrahovaný delta-9-tetrahydrokanabinol obsažený v přípravku Sativex.
• Registrováno FDA pro léčbu anorexie u pacientů s AIDS a pro zvládání nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií v případech, kdy standardní léčba proti nevolnosti selhala.

Nabilon.

• Syntetický analog kanabinoidu k perorálnímu podání, který dosahuje maximální plazmatické koncentrace za 1 až 4 hodiny.
• Synteticky vyráběný a registrovaný v USA úřadem FDA pro léčbu nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií.

Užívání konopí při duševních onemocněních

Úzkostné poruchy

Interakce s receptorem CB1 má modulační účinek na:

• GABAergní a glutamátergní přenos.
• osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA)
• aktivaci imunitního systému
• Neuroplasticitu.
• Anxiolytické (a antidepresivní účinky) mohou být také zprostředkovány serotonergními účinky CBD prostřednictvím aktivace receptorů 5-HT1A a agonismem receptorů CB1 THC.
• Předpokládá se také modulace limbických a paralimbických oblastí mozku.
• CBD může částečně inhibovat psychoaktivní účinky THC, což vede k anxiolýze.
• Studie neprokazují příčinnou souvislost mezi úzkostí a užíváním konopí
• Malá studie prokázala přínos u sociální úzkostné poruchy.
• Při sociální úzkosti předléčení CBD významně snížilo úzkost, kognitivní poruchy a nepříjemné pocity při řečovém projevu skupiny se sociální úzkostí a významně snížilo hyperalertnost při jejich anticipačním projevu ve srovnání se skupinou s placebem.

PTSD

V prefrontální kůře, amygdale, PAG a hipokampu se nachází vysoká koncentrace endokanabinoidních receptorů, které tak hrají roli při získávání a vyhasínání strachu.

Malá retrospektivní studie 80 pacientů analyzující příznaky PTSD zjistila více než 75% snížení skóre příznaků podle Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS), pokud pacienti s PTSD užívali konopí ve srovnání s pacienty bez konopí. Další studie probíhají.

Nabilon byl účinný při snižování nočních můr u PTSD, ale po ukončení užívání docházelo k jejich recidivě.

• Dávkování u PTSD: 5 mg 1 hodinu před spaním a titruje se až na 4,0 mg.
• Snášenlivost byla smíšená.
• Dlouhodobější bezpečnost nebyla stanovena
• Opatrnost u pacientů s psychózou nebo BPAD.

Deprese

• Potenciální antidepresivní účinky jsou zprostředkovány modulací endokanabinoidního systému a receptoru 5-HT1A.
• Výsledky použití kanabinoidů u deprese jsou smíšené.
• Jedna studie zahrnující pacienty s rakovinou užívající nabiximoly prokázala významné snížení nálady u těch, kteří užívali nejvyšší dávku (11-16 střiků denně ), ve srovnání s placebem.
• Vzhledem ke kauzálnímu vztahu mezi konopím a depresí je třeba se vyhnout vyšším dávkám THC u osob s velkou depresivní poruchou (MDD) nebo nízkou náladou.
• Navzdory potenciální škodlivosti ukázal průřezový průzkum mezi uživateli léčebného konopí (1429 uživatelů ), že přibližně 50 % jej užívá na depresi a 58 % na úzkost s vnímanou účinností a jako náhradu za farmaceutické předpisy.

Nespavost

• U chronické nespavosti byla provedena pouze jedna RCT. Studie ukázala, že dvoutýdenní noční sublingvální podávání kanabinoidního extraktu (ZTL-101) bylo dobře snášeno a zlepšilo příznaky nespavosti a kvalitu spánku u osob s chronickými příznaky nespavosti.
• Kanabinoidy vykazují sekundární příznivé účinky na spánek u pacientů s bolestí, úzkostí a posttraumatickou stresovou poruchou, ale důkazy jsou slabé.

Psychóza a schizofrenie

• THC, psychoaktivní složka a agonista receptorů CB1, je silně spojen s psychózou a údaje naznačují kauzální vztah.
• Údaje z 11 pracovišť v Evropě a Brazílii zahrnující pacienty s první epizodou psychózy ukázaly, že každodenní užívání konopí je spojeno se zvýšenou pravděpodobností psychotické poruchy ve srovnání s osobami, které konopí nikdy neužívaly, přičemž u každodenního užívání vysoce potentních typů konopí s THC je pravděpodobnost téměř pětinásobně vyšší.
• Expozice THC zvyšuje extracelulární dopamin a glutamát a snižuje koncentrace GABA v prefrontální kůře, přičemž zvýšení striatálního glutamátu souvisí s akutní psychózou vyvolanou konopím.
• Kanabidiol (CBD) naproti tomu silně neaktivuje receptor CB1, což přispívá k jeho minimálním nežádoucím psychomimetickým účinkům.
• CBD nepřímo zvyšuje endogenní anandamidovou signalizaci tím, že inhibuje intracelulární degradaci anandamidu katalyzovanou enzymem amidhydrolázou mastných kyselin (FAAH), což přispívá k antipsychotickým účinkům.
• Alternativní mechanismy k inhibici FAAH, které přispívají k antipsychotickým účinkům, zahrnují interakce se serotoninovými receptory 5-HT1A , receptory GPR55 a receptory přechodného receptorového potenciálu vaniloid-1.
• CBD se ukázal jako prospěšný u pozitivních psychotických příznaků a schizofrenie rezistentní na léčbu v dávkách 600-1500 mg/den. Studie předepisovaly CBD jako doplněk a srovnávaly ji samostatně s antipsychotiky. CBD byla ve studiích dobře tolerována. Kromě toho bylo zvýšení hladiny anandamidu pomocí CBD spojeno s klinickým zlepšením.
• Nedávná RCT s jednorázovou dávkou zjistila, že 600 mg CBD dočasně normalizovalo aberantní mozkovou aktivitu v parahipokampálních, striatálních a středních mozkových oblastech, která je spojena se zvýšeným rizikem psychózy, což nabízí potenciál jako ochranný prostředek u mladých pacientů s vysokým klinickým rizikem (CHR) psychózy.
• Ve Velké Británii probíhá klinická studie, která hodnotí účinnost 600 mg CBD denně na snížení příznaků psychózy u mladých lidí s klinickým vysokým rizikem psychózy.

Bipolární porucha

• Užívání konopí může zvyšovat riziko mánie a bipolární poruchy, i když důkazy nejsou tak silné jako v případě psychózy.
• Kazuistiky týkající se užívání CBD se různí.
• Existuje postulovaná role agonistů receptorů CB2 při stabilizaci nálady.
• DHD
• Kvalitativní analýza diskusí na internetových fórech o užívání konopí a ADHD ukázala, že čtvrtina z nich považuje konopí za terapeutické při ADHD.
• Dospělí s ADHD mohou představovat podskupinu jedinců, u nichž po užívání kanabinoidů dochází ke zmírnění příznaků a nedochází k poruchám kognitivních funkcí, jak ukázala pilotní RCT s použitím nabiximolu (kombinace kanabinoidů a terpenů) v oromucosálním spreji u 30 dospělých s ADHD po dobu 6 týdnů .