Vědci dříve pochybovali o užitečnosti nástroje umělé inteligence AlphaFold pro analýzu struktury proteinů v procesu vývoje léčiv. Nyní se však učí, jak efektivně využívat jeho přednosti.
Pomocí nástroje AlphaFold dokázali vědci předpovědět strukturu proteinů a identifikovat stovky tisíc potenciálních nových psychedelických molekul, které by mohly pomoci vytvořit nové typy antidepresiv. Tato studie byla prvním příkladem toho, že předpovědi AlphaFold dostupné na kliknutí mohou být pro objevování léčiv stejně užitečné jako strukturní data z experimentálních studií, které mohou trvat měsíce nebo dokonce roky.
Tyto pokroky podtrhují význam systému AlphaFold, vyvinutého společností DeepMind v Londýně, který způsobil revoluci v oblasti biologie. Otevřená databáze AlphaFold poskytuje strukturní předpovědi pro téměř každý známý protein. Struktury proteinů, které se podílejí na vzniku nemocí, slouží farmaceutickému průmyslu jako základ pro hledání a zlepšování slibných léků. Někteří vědci však začali pochybovat o tom, zda předpovědi AlphaFold mohou nahradit tradiční experimentální přístupy při hledání nových léků.
Pomocí nástroje AlphaFold dokázali vědci předpovědět strukturu proteinů a identifikovat stovky tisíc potenciálních nových psychedelických molekul, které by mohly pomoci vytvořit nové typy antidepresiv. Tato studie byla prvním příkladem toho, že předpovědi AlphaFold dostupné na kliknutí mohou být pro objevování léčiv stejně užitečné jako strukturní data z experimentálních studií, které mohou trvat měsíce nebo dokonce roky.
Tyto pokroky podtrhují význam systému AlphaFold, vyvinutého společností DeepMind v Londýně, který způsobil revoluci v oblasti biologie. Otevřená databáze AlphaFold poskytuje strukturní předpovědi pro téměř každý známý protein. Struktury proteinů, které se podílejí na vzniku nemocí, slouží farmaceutickému průmyslu jako základ pro hledání a zlepšování slibných léků. Někteří vědci však začali pochybovat o tom, zda předpovědi AlphaFold mohou nahradit tradiční experimentální přístupy při hledání nových léků.
Skepse ohledně AlphaFold
"AlphaFold je skutečnou revolucí.Když máme dobrou strukturu, můžeme ji použít k vývoji léků " - tvrdí Jens Karlsson, počítačový chemik z Uppsalské univerzity ve Švédsku.
Brian Scheuchet, farmaceutický chemik z Kalifornské univerzity v San Franciscu, poznamenal, že pokusy využít AlphaFold k hledání nových léků jsou často předmětem značné skepse. "Je kolem toho spousta humbuku. Pokaždé, když někdo tvrdí, že tento nebo jiný nástroj může změnit proces objevování léčiv, objeví se oprávněná skepse " - dodává.
Shoichet našel více než tucet studií, které ukázaly, že předpovědi AlphaFold jsou pro identifikaci potenciálních léčiv pomocí techniky zvané protein-ligand docking méně užitečné než experimentálně získané struktury proteinů, například pomocí rentgenové krystalografie.
"AlphaFold je skutečnou revolucí.Když máme dobrou strukturu, můžeme ji použít k vývoji léků " - tvrdí Jens Karlsson, počítačový chemik z Uppsalské univerzity ve Švédsku.
Brian Scheuchet, farmaceutický chemik z Kalifornské univerzity v San Franciscu, poznamenal, že pokusy využít AlphaFold k hledání nových léků jsou často předmětem značné skepse. "Je kolem toho spousta humbuku. Pokaždé, když někdo tvrdí, že tento nebo jiný nástroj může změnit proces objevování léčiv, objeví se oprávněná skepse " - dodává.
Shoichet našel více než tucet studií, které ukázaly, že předpovědi AlphaFold jsou pro identifikaci potenciálních léčiv pomocí techniky zvané protein-ligand docking méně užitečné než experimentálně získané struktury proteinů, například pomocí rentgenové krystalografie.
Tato metoda, běžná v raných fázích vývoje léků, zahrnuje modelování možných interakcí miliard chemických látek s klíčovými oblastmi cílového proteinu s cílem identifikovat sloučeniny, které pomáhají měnit aktivitu proteinu. Předchozí studie obecně ukázaly, že při použití předpovězených struktur AlphaFold jsou modely slabé při rozpoznávání známých léčiv, která se vážou na určitý protein.
Výzkumný tým vedený Scheuchetem a Brianem Rothem, strukturním biologem z University of North Carolina v Chapel Hill, dospěl k podobným závěrům analýzou struktur dvou proteinů spojených s neuropsychiatrickými poruchami ve srovnání se známými léčivy. Vědce zajímalo, zda drobné rozdíly v experimentálně odvozených strukturách mohou být příčinou toho, že předpovězené struktury přehlédly některé sloučeniny, které se na proteiny vážou, ale identifikovaly jiné, stejně slibné.
Za tímto účelem tým použil experimentální struktury dvou proteinů k virtuálnímu screeningu stovek milionů potenciálních léčiv. Jeden ze zkoumaných proteinů, receptor citlivý na neurotransmiter serotonin, byl již dříve identifikován pomocí kryoelektronové mikroskopie. Struktura druhého proteinu, známého jako receptor σ-2, byla zmapována pomocí rentgenové krystalografie.
Rozdíly mezi látkami
Výzkumníci provedli podobný screening na základě proteinových modelů získaných z databáze AlphaFold. Výsledkem byla syntéza stovky nejslibnějších sloučenin, identifikovaných na základě předpovězených i experimentálních struktur, a testování jejich aktivity in vitro.
Screening založený na předpovědích a experimentálních datech odhalil řadu nových kandidátů na léčiva. "Nebyly nalezeny žádné molekuly s podobnými vlastnostmi. Byly zcela odlišné," poznamenává Shoichet.
Rozdíly mezi látkami
Výzkumníci provedli podobný screening na základě proteinových modelů získaných z databáze AlphaFold. Výsledkem byla syntéza stovky nejslibnějších sloučenin, identifikovaných na základě předpovězených i experimentálních struktur, a testování jejich aktivity in vitro.
Screening založený na předpovědích a experimentálních datech odhalil řadu nových kandidátů na léčiva. "Nebyly nalezeny žádné molekuly s podobnými vlastnostmi. Byly zcela odlišné," poznamenává Shoichet.
Tým zjistil, že "míra zásahů" - podíl sloučenin, které významně mění aktivitu proteinu - byla u obou skupin téměř stejná. Struktury založené na AlphaFold však identifikovaly látky, které dokázaly nejúčinněji aktivovat serotoninové receptory.
Psychedelická droga LSD působí částečně touto cestou a mnoho vědců hledá nehalucinogenní sloučeniny s podobnými vlastnostmi jako potenciální antidepresiva. "Tento výsledek je skutečně průlomový, " komentuje Shoichet.
Podle vědců dosud nepublikovaná práce Karlssonovy skupiny potvrdila, že struktury AlphaFold se dobře hodí k objevování léčiv pro populární třídu cílů - receptorů spřažených s G-proteiny, kde je jejich úspěšnost přibližně 60 %.
Psychedelická droga LSD působí částečně touto cestou a mnoho vědců hledá nehalucinogenní sloučeniny s podobnými vlastnostmi jako potenciální antidepresiva. "Tento výsledek je skutečně průlomový, " komentuje Shoichet.
Podle vědců dosud nepublikovaná práce Karlssonovy skupiny potvrdila, že struktury AlphaFold se dobře hodí k objevování léčiv pro populární třídu cílů - receptorů spřažených s G-proteiny, kde je jejich úspěšnost přibližně 60 %.
Predikce
Karlsson zdůrazňuje, že důvěra v předpovězené struktury proteinů může výrazně změnit proces objevování léčiv. Určování struktur za experimentálních podmínek je náročné a mnoho potenciálních cílů nemusí být pro stávající metody přístupných. "Bylo by skvělé, kdybychom mohli jednoduše stisknout tlačítko a získat strukturu, která je vhodná pro hledání ligandů ," říká.
Sriram Subramaniam, strukturní biolog z University of British Columbia, se domnívá, že dva proteiny vybrané Scheuchetovým a Rothovým týmem jsou vynikajícími kandidáty pro aplikaci AlphaFold. Experimentální modely příbuzných proteinů a podrobné mapy jejich interakcí se sloučeninami léčiv jsou již k dispozici. "AlphaFold mění pravidla hry. Mění přístupy k tomu, jak provádíme výzkum, " dodává.
Karen Akinsanya, prezidentka oddělení výzkumu a vývoje ve společnosti Schrödinger, však zdůrazňuje, že AlphaFold není univerzální řešení. Předpovězené struktury mohou být užitečné pro některé účely, ale ne pro všechny, a zdaleka není jasné, které z nich jsou použitelné. Přibližně v 10 % případů se podle studie předpovědi AlphaFold, které jsou považovány za velmi přesné, výrazně liší od experimentálních struktur.
Karlsson zdůrazňuje, že důvěra v předpovězené struktury proteinů může výrazně změnit proces objevování léčiv. Určování struktur za experimentálních podmínek je náročné a mnoho potenciálních cílů nemusí být pro stávající metody přístupných. "Bylo by skvělé, kdybychom mohli jednoduše stisknout tlačítko a získat strukturu, která je vhodná pro hledání ligandů ," říká.
Sriram Subramaniam, strukturní biolog z University of British Columbia, se domnívá, že dva proteiny vybrané Scheuchetovým a Rothovým týmem jsou vynikajícími kandidáty pro aplikaci AlphaFold. Experimentální modely příbuzných proteinů a podrobné mapy jejich interakcí se sloučeninami léčiv jsou již k dispozici. "AlphaFold mění pravidla hry. Mění přístupy k tomu, jak provádíme výzkum, " dodává.
Karen Akinsanya, prezidentka oddělení výzkumu a vývoje ve společnosti Schrödinger, však zdůrazňuje, že AlphaFold není univerzální řešení. Předpovězené struktury mohou být užitečné pro některé účely, ale ne pro všechny, a zdaleka není jasné, které z nich jsou použitelné. Přibližně v 10 % případů se podle studie předpovědi AlphaFold, které jsou považovány za velmi přesné, výrazně liší od experimentálních struktur.
Akinsanya také poznamenává, že i když předpovězené struktury mohou být užitečné pro identifikaci potenciálních sloučenin, k optimalizaci vlastností konkrétních kandidátů jsou často zapotřebí podrobnější experimentální informace.
Závěr
Shoichet souhlasí s tím, že výsledky programu AlphaFold nejsou vždy pozitivní. "Existuje poměrně dost modelů, které jsme se ani neobtěžovali zkoumat kvůli jejich nízké kvalitě," - uvádí. Zároveň poznamenává, že přibližně ve třetině případů mohou předpovědi AlphaFold výrazně urychlit projekt. "Ušetříme tak několik let, což je významná výhoda " - dodává.
Jedním z cílů společnosti Isomorphic Labs, spin-offu společnosti DeepMind zabývajícího se vývojem léčiv, je využít AlphaFold k nalezení nových léků. Dne 7. ledna společnost oznámila smlouvy v hodnotě nejméně 82,5 milionu dolarů na vyhledávání léků pro farmaceutické společnosti Novartis a Eli Lilly pomocí technologií strojového učení, jako je AlphaFold.
Závěr
Shoichet souhlasí s tím, že výsledky programu AlphaFold nejsou vždy pozitivní. "Existuje poměrně dost modelů, které jsme se ani neobtěžovali zkoumat kvůli jejich nízké kvalitě," - uvádí. Zároveň poznamenává, že přibližně ve třetině případů mohou předpovědi AlphaFold výrazně urychlit projekt. "Ušetříme tak několik let, což je významná výhoda " - dodává.
Jedním z cílů společnosti Isomorphic Labs, spin-offu společnosti DeepMind zabývajícího se vývojem léčiv, je využít AlphaFold k nalezení nových léků. Dne 7. ledna společnost oznámila smlouvy v hodnotě nejméně 82,5 milionu dolarů na vyhledávání léků pro farmaceutické společnosti Novartis a Eli Lilly pomocí technologií strojového učení, jako je AlphaFold.
Společnost uvádí, že bude používat aktualizovanou verzi AlphaFold, která bude schopna předpovídat struktury proteinů v kombinaci s léky a dalšími interagujícími molekulami.
Společnost DeepMind však zatím neuvedla, kdy bude tato aktualizace k dispozici výzkumným pracovníkům, jako tomu bylo u předchozích verzí AlphaFold. Vývojáři plánují brzy představit konkurenční nástroj s názvem RoseTTAFold All-Atom. Výzkumníci upozorňují, že takové nástroje nemohou zcela nahradit experimentální metody, ale jejich potenciál pro hledání nových sloučenin léčiv je třeba brát vážně.
"Mnoho lidí doufá, že AlphaFold zvládne vše sám, zatímco mnoho strukturních biologů se snaží najít důvody, proč jsou jejich výsledky stále potřebné. Je těžké najít správnou rovnováhu," uzavírá Karlsson.
Společnost DeepMind však zatím neuvedla, kdy bude tato aktualizace k dispozici výzkumným pracovníkům, jako tomu bylo u předchozích verzí AlphaFold. Vývojáři plánují brzy představit konkurenční nástroj s názvem RoseTTAFold All-Atom. Výzkumníci upozorňují, že takové nástroje nemohou zcela nahradit experimentální metody, ale jejich potenciál pro hledání nových sloučenin léčiv je třeba brát vážně.
"Mnoho lidí doufá, že AlphaFold zvládne vše sám, zatímco mnoho strukturních biologů se snaží najít důvody, proč jsou jejich výsledky stále potřebné. Je těžké najít správnou rovnováhu," uzavírá Karlsson.