AM-2201 (1-(5-fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naftalen-1-yl)-methanon je syntetický kanabinoid, který byl původně vytvořen v roce 2000 jako farmakologický nástroj pro studium endokanabinoidního systému. Je to silný plný agonista kanabinoidních receptorů (CB1R), který vyvolává psychoaktivní účinky, podobné účinkům fytokanabinoidu Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC), ale jeho vazebná afinita je 40krát vyšší než u THC. Podobně vazebná afinita АМ-2201 ke kanabinoidním receptorům typu 2 (CB2R), které jsou zodpovědné za periferní účinky zprostředkované kanabinoidy, je 14krát vyšší než u THC. Nejběžnějším způsobem podání je kouření a typické dávky AM-2201 se pohybují od 250 ug do 2 mg. AM-2201 je zpravidla součástí následujících látek: Spice", "K2", "legální tráva", "syntetické konopí", "bylinné kadidlo". V Německu bylo také zjištěno, že je přídatnou látkou více než 90 různých značek "bylinných směsí", mezi něž patří např: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" a "XoXo". Síť Drug Abuse Warning Network (DAWN) uvádí přibližně 15 tisíc návštěv pohotovosti v souvislosti se zneužíváním syntetických kanabinoidů. Metabolity AM-2201 byly identifikovány přibližně v 60 % krevních vzorků. Při zahřívání (např. při kouření) se AM-2201 může v menší míře přeměnit na JWH-018. JWH-018 byl jedním z prvních syntetických kanabinoidů, který byl zahrnut do různých vnitrostátních právních předpisů o kontrole drog. AM-2201 však není považován za přímý prekurzor žádné mezinárodně kontrolované látky. AM-2201 je naftoylindol, alkylovaný na indolovém dusíku a nesoucí atom fluoru v 5. poloze pentyl postranního řetězce. Z hlediska základní chemie jej lze považovat za relativně inertní, protože je nahrazen naftoylindolovým motivem v rekreační poloze C-3. Vzhledem k aromaticitě indolového systému nevede dusík ke zvýšení "basicity". Na rozdíl od svých nefluorovaných analogů se může při vyšších teplotách v menší míře přeměnit na JWH-018 a JWH-022. Analytický profil této látky je popsán v mnoha různých pracích a použité metody zahrnují LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR a UV-VIS detekci. Lze jej detekovat v séru, plné krvi, vlasech, ústní tekutině, ve vzorcích moči jsou hlavním analytickým cílem jeho hlavní metabolity.
Samotná látka má vzhled bílé krystalické pevné látky (v čisté formě), rozpustné v ethanolu (5 mg/ml). Má molekulový vzorec C24H22FNO, molekulovou hmotnost 359,43 g/mol, bod tání 93,7 °C. Bod varu látky není stanoven. Syntézu АМ-2201 poprvé popsali v roce 2001 Alexandros Makriyannis a Hongfeng Deng. Začíná se roztokem 1-H indolu v ethyletheru kyseliny octové, přidá se roztok methylbromidu hořečnatého v ethyletheru kyseliny octové. Poté se přidá naftalen-1-karbonylchlorid (připravený z kyseliny naftalen-1-karboxylové a thionylchloridu) a nakonec se přidá také vodný roztok chloridu amonného. Poté se vzniklý filtrát 1H-indol-3-yl(naftalen-1-yl)methanonu promyje a rekrystalizuje. Tento produkt se přidá k suspenzi hydridu sodného v dimethylformamidu (DMF) a poté se přidá 5-bromopentylacetát pro N-alkylaci. Po odštěpení acetátu roztokem hydroxidu draselného v methanolu se provede fluorizace pentyl postranního řetězce pomocí diethylaminosulfur trifluoridu (DAST) a dichlormethanu.
Farmakokinetika a farmakodynamika АМ-2201.
АМ-2201 je metabolizován různými enzymy ze skupiny CYP450. Ve studiích na lidských jaterních mikrosomech (HLM) a na rekombinantním lidském proteinu bylo zjištěno, že CYP2C9 a CYP1A2 jsou hlavními enzymy, které se podílejí na oxidaci АМ-2201, zatímco CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 mají v této fázi metabolismu nevýznamnou úlohu. Kromě metabolických reakcí podléhá AM-2201 enzymatické defluorinaci, o níž se předpokládá, že probíhá za přítomnosti cytochromu R450 2Е1. Ukázalo se také, že CYP1A2, 2C9 a 2C19 zprostředkovávají oxidativní defluorinaci. Ve studiích in vitro a in vivo byl odhalen rozdíl mezi JWH-018 a A-2201. JWH-018 N-(4OH-pentyl) se tedy tvoří výhradně po absorpci JWH-018, proto jej lze použít jako diagnostický marker pro rozlišení absorpce JWH-018 a A-2201. Mezi hlavní metabolity patří: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentanová, JWH-073 N-(4- OH-butyl) a JWH-073 kyselina butanová. Konjugaci s kyselinou glukuronovou provádějí různé UDP-glukuronosyltranseferázy převážně jaterní (UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7) a enzymy včetně: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 pentanová kyselina, JWH-073 N-(4-OH-butyl) a JWH-073 butanová kyselina.
Pokud jde o farmakologické konstanty, po podání 5 mg АМ-2201 je po 1 hodině a 35 minutách zjištěna vrcholová koncentrace v séru s indikátorem 0,56 n/ml, která je nadále detekovatelná v séru během následujících pěti dnů (s detekčním limitem 0,8 pg/ml). Tato skutečnost ukazuje na několikadenní poločas rozpadu. Ve studiích Carliera o metabolismu AM-2201 na potkanech byly stanoveny časově-koncentrační profily v plazmě, které významně závisely na dávce a čase, přičemž koncentrace se zvyšovala lineárně se zvyšující se dávkou. Takže po podání AM-2201 v dávce 0,3 mg/kg byla koncentrace významně vyšší než po podání 0,1 mg/kg, přičemž byla v plazmě detekovatelná i po 4 hodinách s ukazatelem 3,22 μg/l. Maximální doba do dosažení maximální koncentrace byla 1,3 hodiny a nebyla závislá na podané dávce. Eliminační poločas však závisel na podané dávce. Doba do dosažení maximální koncentrace metabolitu WH-018 N-(5-hydroxypentyl) byla 2 hodiny a metabolit bylo možné detekovat i po 24 hodinách. V roce 2013 Hutter uvedl první farmakokinetickou studii AM-2201 na lidech, která byla založena na jednorázovém podání látky v dávce 0,07 mg/kg. V jejich studii klesla koncentrace AM-2201 v plazmě za 1,5-125 hodin po podání na 0,6 až <0,02 μg/l (LOQ). V séru byly identifikovány pouze 4 metabolity: JWH-018 N-pentanová kyselina, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindol a AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Je důležité poznamenat, že sérové koncentrace kyseliny N-pentanové JWH-018 převyšovaly koncentrace AM-2201 ve všech vzorcích. Maximální koncentrace JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) a JWH-018 N-pentanové kyseliny byly zaznamenány po 1,5, resp. 4,1 hodinách od podání látky. Kyselina N-pentanová JWH-018 byla detekovatelná až 57 hodin po podání. Rozdílné ukazatele u potkanů a lidí jsou pravděpodobně důsledkem mezidruhových rozdílů a rozdílů ve způsobech podání. Po perorálním podání AM-2201 byl tedy gastrointestinální metabolismus významnější než sc-cesta, která tuto metabolickou cestu obchází. Koncentrace AM-2201 v krvi u lidí nepřesáhla 5 μg/l.
Údaje o farmakodynamice látky in vivo nebyly dosud zjištěny. Je však známo, že má vysokou vazebnou afinitu ke kanabinoidním receptorům prvního typu vyjádřenou jako IC50 (obsazení 50 % receptorů) - 1,0 nM a ke kanabinoidním receptorům druhého typu - 2,6 nM, ve srovnání s afinitou k delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) - 40,7 nM pro CB1- a 36,4 nM pro CB2-receptory. Kromě toho byla ve studiích in vitro s analýzou vazby [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfátu ([35S]GTPγS) stanovena 50% účinná koncentrace (EC50) 0,24 nM s plnými agonistickými vlastnostmi látky z hlediska receptorů. Na základě těchto údajů a klinických pozorování lze předpokládat, že AM-2201 vykazuje typické účinky agonistů CB1. Tyto účinky mohou zahrnovat sedaci, kognitivní dysfunkci, tachykardii, posturální hypotenzi, sucho v ústech, ataxii, imunosupresi a psychotropní účinky. Výrazným rozdílem oproti THC je tvorba potenciálně farmakologicky aktivních metabolitů AM-2201. Zatímco v případě THC je známo, že pouze jeden z hlavních metabolitů má psychoaktivní vlastnosti a zachovává si vazebnou afinitu s kanabinoidními receptory (11-OH-THC: Ki na CB1 receptoru: 38,4 ± 0,8 nM). Dvojice metabolitů AM-2201 si zachovává vysokou vazebnou afinitu k receptoru CB1 s relativním vazebným hodnocením AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoronidovaný metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) si zachovává afinitu k receptoru CB1 a aktivitu neutrálního antagonisty (Ki: 922 nM). Nejsou k dispozici údaje o tom, zda je tento metabolit schopen antagonizovat farmakologické účinky JWH-018 in vivo, nebo zda se v místě účinku tvoří dostatečné koncentrace.
Klinické účinky, dávky a toxicita АМ-2201.
Užívání látky osobami s duševním onemocněním je důrazně zakázáno. Pokud jde o možnou závislost, psychická závislost na látce vzniká výhradně při dlouhodobém opakovaném užívání. Existují údaje o možnosti výskytu abstinenčního syndromu, který je charakterizován zkreslenou náladou, třesem končetin, zvýšenou úzkostí, subdepresivním stavem, spontánním zvýšením srdeční frekvence a záchvaty paniky, přičemž uvedené příznaky se vyrovnají během 2-3 měsíců abstinence bez farmakologické léčby.Samotná látka má vzhled bílé krystalické pevné látky (v čisté formě), rozpustné v ethanolu (5 mg/ml). Má molekulový vzorec C24H22FNO, molekulovou hmotnost 359,43 g/mol, bod tání 93,7 °C. Bod varu látky není stanoven. Syntézu АМ-2201 poprvé popsali v roce 2001 Alexandros Makriyannis a Hongfeng Deng. Začíná se roztokem 1-H indolu v ethyletheru kyseliny octové, přidá se roztok methylbromidu hořečnatého v ethyletheru kyseliny octové. Poté se přidá naftalen-1-karbonylchlorid (připravený z kyseliny naftalen-1-karboxylové a thionylchloridu) a nakonec se přidá také vodný roztok chloridu amonného. Poté se vzniklý filtrát 1H-indol-3-yl(naftalen-1-yl)methanonu promyje a rekrystalizuje. Tento produkt se přidá k suspenzi hydridu sodného v dimethylformamidu (DMF) a poté se přidá 5-bromopentylacetát pro N-alkylaci. Po odštěpení acetátu roztokem hydroxidu draselného v methanolu se provede fluorizace pentyl postranního řetězce pomocí diethylaminosulfur trifluoridu (DAST) a dichlormethanu.
Farmakokinetika a farmakodynamika АМ-2201.
АМ-2201 je metabolizován různými enzymy ze skupiny CYP450. Ve studiích na lidských jaterních mikrosomech (HLM) a na rekombinantním lidském proteinu bylo zjištěno, že CYP2C9 a CYP1A2 jsou hlavními enzymy, které se podílejí na oxidaci АМ-2201, zatímco CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 mají v této fázi metabolismu nevýznamnou úlohu. Kromě metabolických reakcí podléhá AM-2201 enzymatické defluorinaci, o níž se předpokládá, že probíhá za přítomnosti cytochromu R450 2Е1. Ukázalo se také, že CYP1A2, 2C9 a 2C19 zprostředkovávají oxidativní defluorinaci. Ve studiích in vitro a in vivo byl odhalen rozdíl mezi JWH-018 a A-2201. JWH-018 N-(4OH-pentyl) se tedy tvoří výhradně po absorpci JWH-018, proto jej lze použít jako diagnostický marker pro rozlišení absorpce JWH-018 a A-2201. Mezi hlavní metabolity patří: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentanová, JWH-073 N-(4- OH-butyl) a JWH-073 kyselina butanová. Konjugaci s kyselinou glukuronovou provádějí různé UDP-glukuronosyltranseferázy převážně jaterní (UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7) a enzymy včetně: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 pentanová kyselina, JWH-073 N-(4-OH-butyl) a JWH-073 butanová kyselina.
Pokud jde o farmakologické konstanty, po podání 5 mg АМ-2201 je po 1 hodině a 35 minutách zjištěna vrcholová koncentrace v séru s indikátorem 0,56 n/ml, která je nadále detekovatelná v séru během následujících pěti dnů (s detekčním limitem 0,8 pg/ml). Tato skutečnost ukazuje na několikadenní poločas rozpadu. Ve studiích Carliera o metabolismu AM-2201 na potkanech byly stanoveny časově-koncentrační profily v plazmě, které významně závisely na dávce a čase, přičemž koncentrace se zvyšovala lineárně se zvyšující se dávkou. Takže po podání AM-2201 v dávce 0,3 mg/kg byla koncentrace významně vyšší než po podání 0,1 mg/kg, přičemž byla v plazmě detekovatelná i po 4 hodinách s ukazatelem 3,22 μg/l. Maximální doba do dosažení maximální koncentrace byla 1,3 hodiny a nebyla závislá na podané dávce. Eliminační poločas však závisel na podané dávce. Doba do dosažení maximální koncentrace metabolitu WH-018 N-(5-hydroxypentyl) byla 2 hodiny a metabolit bylo možné detekovat i po 24 hodinách. V roce 2013 Hutter uvedl první farmakokinetickou studii AM-2201 na lidech, která byla založena na jednorázovém podání látky v dávce 0,07 mg/kg. V jejich studii klesla koncentrace AM-2201 v plazmě za 1,5-125 hodin po podání na 0,6 až <0,02 μg/l (LOQ). V séru byly identifikovány pouze 4 metabolity: JWH-018 N-pentanová kyselina, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindol a AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Je důležité poznamenat, že sérové koncentrace kyseliny N-pentanové JWH-018 převyšovaly koncentrace AM-2201 ve všech vzorcích. Maximální koncentrace JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) a JWH-018 N-pentanové kyseliny byly zaznamenány po 1,5, resp. 4,1 hodinách od podání látky. Kyselina N-pentanová JWH-018 byla detekovatelná až 57 hodin po podání. Rozdílné ukazatele u potkanů a lidí jsou pravděpodobně důsledkem mezidruhových rozdílů a rozdílů ve způsobech podání. Po perorálním podání AM-2201 byl tedy gastrointestinální metabolismus významnější než sc-cesta, která tuto metabolickou cestu obchází. Koncentrace AM-2201 v krvi u lidí nepřesáhla 5 μg/l.
Údaje o farmakodynamice látky in vivo nebyly dosud zjištěny. Je však známo, že má vysokou vazebnou afinitu ke kanabinoidním receptorům prvního typu vyjádřenou jako IC50 (obsazení 50 % receptorů) - 1,0 nM a ke kanabinoidním receptorům druhého typu - 2,6 nM, ve srovnání s afinitou k delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) - 40,7 nM pro CB1- a 36,4 nM pro CB2-receptory. Kromě toho byla ve studiích in vitro s analýzou vazby [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfátu ([35S]GTPγS) stanovena 50% účinná koncentrace (EC50) 0,24 nM s plnými agonistickými vlastnostmi látky z hlediska receptorů. Na základě těchto údajů a klinických pozorování lze předpokládat, že AM-2201 vykazuje typické účinky agonistů CB1. Tyto účinky mohou zahrnovat sedaci, kognitivní dysfunkci, tachykardii, posturální hypotenzi, sucho v ústech, ataxii, imunosupresi a psychotropní účinky. Výrazným rozdílem oproti THC je tvorba potenciálně farmakologicky aktivních metabolitů AM-2201. Zatímco v případě THC je známo, že pouze jeden z hlavních metabolitů má psychoaktivní vlastnosti a zachovává si vazebnou afinitu s kanabinoidními receptory (11-OH-THC: Ki na CB1 receptoru: 38,4 ± 0,8 nM). Dvojice metabolitů AM-2201 si zachovává vysokou vazebnou afinitu k receptoru CB1 s relativním vazebným hodnocením AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoronidovaný metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) si zachovává afinitu k receptoru CB1 a aktivitu neutrálního antagonisty (Ki: 922 nM). Nejsou k dispozici údaje o tom, zda je tento metabolit schopen antagonizovat farmakologické účinky JWH-018 in vivo, nebo zda se v místě účinku tvoří dostatečné koncentrace.
Klinické účinky, dávky a toxicita АМ-2201.
Podíly АМ-2201 v různých "bylinných směsích" jsou různorodé a mohou se pohybovat (podle různých zdrojů) od 1 do 300 mg/g. Průměrný ukazatel se pohybuje v rozmezí 30 mg/g. Vzhledem k tomu, že nejčastějším způsobem podávání AM-2201 je kouření, je identifikace přesných dávek ve směsi nemožná. Analýzou údajů z výzkumu však lze provést odstupňování dávek čisté látky z hlediska procentuálního zastoupení THC a CBD v látce. Výchozí minimální dávka (včetně údajů k EMCDDA) AM-2201, která je spojena s významnými a vnímatelnými klinickými účinky, je tedy 3-4 μg/kg. Střední dávky se pohybují od 8 do 17 μg/kg. Jakákoli dávka přesahující 20 μg/kg je vysoká a má se za to, že znamená nejvyšší riziko vzniku výrazných nežádoucích účinků. Vzhledem k potenciálně vysokému riziku vzniku nežádoucích účinků se nedoporučuje používat AM-2201 ve vysokých dávkách z důvodu ztráty kontroly nad fyzickým a psychickým stavem. Při inhalačním podání je nástup účinků do 5 minut a vrchol účinků je po 30-50 minutách. Účinky mohou přetrvávat 60-180 minut, období po účinku trvá až 5 hodin v závislosti na dávce.
Mezi pozitivní žádoucí účinky látky patří zcela stejné účinky, které se objevují v důsledku užívání THC: euforie, mírná relaxace, veselé chování, některé iluze atd. Vzhledem k tomu, že AM-2201 je syntetický kanabinoid (a vzhledem k jeho farmakodynamické specifičnosti), má však výraznější vedlejší účinky, mezi které patří např: kymácení (roztřesená chůze), poruchy koordinace, zvýšení krevního tlaku (nebo výrazné snížení) a pulzu, afázie, křeče, agresivní chování, pomalé pohyby, zarudnutí spojivek, halucinace, ospalost, sopor nebo kóma, třes očních víček, krvácení z dásní, mydriáza, dezorientace, úzkost a paranoia, deprese (v poúrazových stavech), vzácně se vyskytuje depersonalizační/derealizační syndrom. Mezi negativní účinky patří také tachykardie, agitovanost, halucinace, hypertenze, mírné zvýšení glukózy v krvi, hypokalémie, zvracení, bolest na hrudi, křeče, myoklonie, silná úzkost vedoucí k záchvatům paniky a akutní psychóza.
Toxicita AM-2201 byla studována pouze na primárních nervových buňkách předního mozku a prokázala indukci cytotoxicity v závislosti na koncentraci. Během preinkubace se selektivním antagonistou CB1 byla cytotoxicita AM-2201 (30 μM) potlačena, což naznačuje důležitou roli receptorů CB1 v indukci cytotoxicity této linie buněk, nikoliv v jiných mechanismech. Cytotoxicita АМ-2201 navíc probíhá prostřednictvím apoptózy a je zprostředkována kaspázami, což svědčí o silném neurotoxickém účinku. Vzhledem k lipofilní povaze této látky nelze vyloučit, že k vyšším koncentracím dochází v hlubokých částech (prostřednictvím akumulačního efektu) nebo v epiteliálních buňkách trávicího traktu (které jsou přímo vystaveny kouři nebo čisté látce). Neurotoxicitu AM-2201 dokládá skutečnost, že endokanabinoidní systém se ve vyvíjejícím se centrálním nervovém systému vytváří již od okamžiku početí, a také fakt, že kanabimimetikum -55,212-2, zasahující do endokanabinoidního systému, způsobuje anencefalii a neurobehaviorální poruchy u potomků. Lze také předpokládat, že vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem látky může procházet do tkání plodu přes placentu. Nejčastější klinické abstinenční příznaky jsou: úzkost, nestabilní nálada, výbuchy pláče, pocit vnitřní prázdnoty, dušnost, hyperakuzie, somatická bolest, hyperventilace, intenzivní pocení, motorický a vnitřní neklid, nespavost, kašel, poruchy koncentrace.
Mezi pozitivní žádoucí účinky látky patří zcela stejné účinky, které se objevují v důsledku užívání THC: euforie, mírná relaxace, veselé chování, některé iluze atd. Vzhledem k tomu, že AM-2201 je syntetický kanabinoid (a vzhledem k jeho farmakodynamické specifičnosti), má však výraznější vedlejší účinky, mezi které patří např: kymácení (roztřesená chůze), poruchy koordinace, zvýšení krevního tlaku (nebo výrazné snížení) a pulzu, afázie, křeče, agresivní chování, pomalé pohyby, zarudnutí spojivek, halucinace, ospalost, sopor nebo kóma, třes očních víček, krvácení z dásní, mydriáza, dezorientace, úzkost a paranoia, deprese (v poúrazových stavech), vzácně se vyskytuje depersonalizační/derealizační syndrom. Mezi negativní účinky patří také tachykardie, agitovanost, halucinace, hypertenze, mírné zvýšení glukózy v krvi, hypokalémie, zvracení, bolest na hrudi, křeče, myoklonie, silná úzkost vedoucí k záchvatům paniky a akutní psychóza.
Toxicita AM-2201 byla studována pouze na primárních nervových buňkách předního mozku a prokázala indukci cytotoxicity v závislosti na koncentraci. Během preinkubace se selektivním antagonistou CB1 byla cytotoxicita AM-2201 (30 μM) potlačena, což naznačuje důležitou roli receptorů CB1 v indukci cytotoxicity této linie buněk, nikoliv v jiných mechanismech. Cytotoxicita АМ-2201 navíc probíhá prostřednictvím apoptózy a je zprostředkována kaspázami, což svědčí o silném neurotoxickém účinku. Vzhledem k lipofilní povaze této látky nelze vyloučit, že k vyšším koncentracím dochází v hlubokých částech (prostřednictvím akumulačního efektu) nebo v epiteliálních buňkách trávicího traktu (které jsou přímo vystaveny kouři nebo čisté látce). Neurotoxicitu AM-2201 dokládá skutečnost, že endokanabinoidní systém se ve vyvíjejícím se centrálním nervovém systému vytváří již od okamžiku početí, a také fakt, že kanabimimetikum -55,212-2, zasahující do endokanabinoidního systému, způsobuje anencefalii a neurobehaviorální poruchy u potomků. Lze také předpokládat, že vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem látky může procházet do tkání plodu přes placentu. Nejčastější klinické abstinenční příznaky jsou: úzkost, nestabilní nálada, výbuchy pláče, pocit vnitřní prázdnoty, dušnost, hyperakuzie, somatická bolest, hyperventilace, intenzivní pocení, motorický a vnitřní neklid, nespavost, kašel, poruchy koncentrace.
Last edited by a moderator: