Ръководство за ефедрин

Въведение

Ефедринът, естествено срещащ се алкалоид, има богата история, дълбоко преплетена с традиционната медицина и съвременната фармакология. Ефедринът е изолиран за първи път през 1885 г., а през 1926 г. влиза в търговска употреба. Той е включен в Списъка на основните лекарствени продукти на Световната здравна организация. Предлага се като генерично лекарство. Получено от растения като Ephedra sinica, това съединение е намерило приложение, вариращо от деконгестанти до средства за отслабване. Това изчерпателно ръководство има за цел да хвърли светлина върху ефедрина, като изследва неговите физични и химични свойства, методите на синтез, приложенията, правния статут, съхранението, изхвърлянето, токсичността и правилата, регулиращи работата с него.

Кристали на ефедрин хидрохлорид

Химични свойства на ефедрина

Ефедринът, класифициран като симпатикомиметичен амин и заместен амфетамин, има сходство в молекулярната структура с фенилпропаноламина, метамфетамина и епинефрина (адреналина). По своя химичен състав този алкалоид с фенетиламинов скелет е често срещан в различни растения в рамките на род Ephedra от семейство Ephedraceae. Основният му начин на действие включва увеличаване на активността на норадреналина (норадреналин) върху адренергичните рецептори. Обикновено се предлага на пазара под формата на хидрохлоридна или сулфатна сол.

Структура на ефедрин

Проявявайки оптична изомерия и притежавайки два хирални центъра, ефедринът води до появата на четири стереоизомера. Според конвенцията двойката енантиомери със стереохимия (1R,2S) и (1S,2R) се обозначава като ефедрин, докато двойката енантиомери със стереохимия (1R,2R) и (1S,2S) се нарича псевдоефедрин. Функционално ефедринът е заместен амфетамин и структурно е аналогичен на метамфетамина, като се отличава само по наличието на хидроксилна група (-OH).

Предлаганият в търговската мрежа изомер е именно (-)-(1R,2S)-ефедрин. В остарялата система D/L (+)-ефедринът се идентифицира като D-ефедрин, а (-)-ефедринът - като L-ефедрин, като фениловият пръстен е поставен най-отдолу в проекцията на Фишер.

Важно е да се отбележи, че често възниква объркване между системата D/L (с малки букви) и системата d/l (с малки букви), което води до неправилни наименования. В този сценарий левотройният l-ефедрин е погрешно обозначен като L-ефедрин, а декстротройният d-псевдоефедрин (неговият диастереомер) е неточно обозначен като D-псевдоефедрин. Наименованията по IUPAC за двата енантиомера са (1R,2S)-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол и (1S,2R)-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол, като синонимът е еритроефедрин.

Изомери на ефедрина

Физични свойства на ефедрина

Ефедринът е кристален прах, с девствено бял оттенък, без мирис или със слаб аромат. Той има характерен горчив вкус. По отношение на формата ефедринът има кристална структура с добре изразени геометрични модели. Забележително е, че ефедринът демонстрира значителна разтворимост във вода, което оказва влияние върху състава му във фармацевтични и лекарствени препарати.

При топло време той бавно се изпарява. Безводното вещество се топи при 36°C, а полухидратът - при 42°C. То е слаба основа с pKa = 9,6. Ефедринът се разлага със светлина. Разтворите в масло могат да имат чеснова миризма. Разтворим е във вода (1 към 20) и в алкохол, хлороформ, етер, глицерол, зехтин и в течен парафин (Windholz, 1983). Почти неразтворим в петролен етер при охлаждане.

Тъй като е силна основа, ефедринът измества амоняка от солите си. Установено е, че разтворите на солите във вода, вариращи от 1 до 10 %, са изключително стабилни. След шестмесечно съхранение при стайна температура не настъпва промяна в силата. Разтворите са доста стабилни при температура на кипене.

• Свободна база на ефедрин (вж. фиг. 2)
  Молекулна формула: C10H15NO
  Молекулна маса: 165,2 g/mol
  Структурно наименование: (1R,2S)-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол
• Ефедринов хидрохлорид
  Молекулна формула: C10H15ON-HCl
  Призматични игли, mp 216°C. Лесно разтворим в алкохол и вода. Водният му разтвор е стабилен при температура на кипене ( вж. фиг. 1).
• Ефедринов сулфат
  Молекулна формула: C10H15ON-H2SO4
  Хексагонални плочи; mp 257°C. Трудно разтворим в алкохол, лесно разтворим във вода, неутрален на лакмус.
• Ефедринов оксалат
  Молекулна формула: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Призматични игли от вода; mp 245°C. с разлагане; неутрален на лакмус; много слабо разтворим в студена вода (вж. фиг. 3).
• Ефедринов фосфат
  Молекулна формула: C10H15ON-H3PO4.
  Кристализира от алкохол на дълги копринени иглички; mp 178°C; кисел на лакмус.
• Псевдоефедрин
  Чистият псевдоефедрин кристализира от алкохол в ромбовидни призми, mp 118°C (вж. фиг. 4). За разлика от ефедрина той е слабо разтворим във вода. Приготвени са негови соли, които дават следните физични константи.
• Псевдоефедринов хидрохлорид
  Молекулна формула: C10H15ON-HCl.
  Кристализира от алкохол на твърди иглички; mp 179-181°С; много добре разтворим във вода и в алкохол (вж. фиг. 5).
• Псевдоефедрин сулфат
  Молекулна формула: C10H15ON-H2SO4 .
  Призматични иглички; без остър mp; лесно разтворим във вода и в алкохол.
• Псевдоефедринов оксалат
  Молекулна формула: 2C10H15ON-C2H2O4
  Игли; mp 218 °С с разлагане; трудно разтворим в алкохол; много добре разтворим в студена H2O; неутрален на лакмус (вж. фиг. 6).

Кристали на ефедрин

Начини за синтез на ефедрин

Един от основните начини за получаване на ефедрин е чрез традиционни методи за екстракция от растителния род Ephedra, по-специално Ephedra sinica. Този естествен подход използва богатото на алкалоиди съдържание на тези растения, като изисква щателни процеси на екстракция и пречистване, за да се изолира ефедринът от сложната матрица.

Също така, съществува L-PAC начин за синтез на ефедрин. L-фенилацетилкарбинол (L-PAC; (1)), който е прекурсор на ефедрина (3), се произвежда чрез биотрансформация на бензалдехид с помощта на култури от дрожди. Химическото превръщане на L-PAC в ефедрин се оказва по-изгодно от пътя на екстракция. L-PAC може да се преобразува чрез химическо редукционно аминиране с метиламин до оптически чист L-ефедрин. Използването на микровълновото облъчване за химичен синтез придобива все по-голямо значение, тъй като предоставя проста алтернатива на класическите химични пътища с бързи реакции, даващи висока конверсия и селективност.

Алтернативно, методите за химичен синтез предлагат по-контролирани и мащабируеми средства за производство на ефедрин. Един такъв път включва метода на синтез на d,l-ефедрин от 1-фенил-1,2-пропандион чрез каталитична редукция с водороден газ и катализатор на Адамс. 1-фенил-1,2-пропандион Може да се закупи на международния химически пазар, а другите реагенти не са толкова трудни за закупуване. Това е реакция на едно гърне, при която се използва леко излагане на водороден газ.

Друг забележителен метод за химичен синтез използва изходния материал бензен, който се кондензира с хлорхидрид на монохлоропропионова киселина в присъствието на алуминиев хлорид. Полученият хлороетилфенилкетон се кондензира с метиламин, като по този начин се получава вторичен амин, който се редуцира до ефедрин.

Синтезът на ефедрин от пропиофенон включва многоетапен процес, който превръща прекурсорното съединение в желания алкалоид. Един от разпространените синтетични пътища е аминирането на пропиофенона, който е ключов междинен продукт в синтеза. Първоначално пропиофенонът се подлага на бромиране, като се въвежда бромна група към втория въглероден атом на пропаноновата група. Следващите етапи включват заместване на новообразувания бромокетон, обикновено чрез използване на метиламин. След това аминокетонът се редуцира с агенти като натриев борхидрид (NaBH4) директно до ефедрин. Въпреки че съществуват различни методи, синтезът от пропиофенон осигурява добре установен път за производство на ефедрин в мащаб, подходящ за фармацевтични приложения.

Изборът между естествено извличане и химичен синтез зависи от фактори като цена, мащабируемост и желана стереохимия на крайния продукт. Всеки метод представлява собствен набор от предизвикателства и изисква нюансирано познаване на принципите на органичната химия.

Приложения на ефедрин

Ефедринът, стимулант на централната нервна система (ЦНС), обикновено се използва за предотвратяване на хипотония по време на анестезия. Въпреки че има исторически приложения при състояния като астма, нарколепсия и затлъстяване, той не е предпочитано лечение за тези заболявания. Ефикасността му при облекчаване на запушването на носа остава неясна. Методите на приложение включват перорален прием или инжектиране в мускул, вена или подкожно. Интравенозната употреба води до бързо настъпване на ефекта, докато мускулното инжектиране може да отнеме около 20 минути, а пероралният прием може да отнеме до един час за забележими ефекти. Продължителността на действие е приблизително един час при инжектиране и до четири часа при перорален прием. Ефедринът упражнява действието си чрез засилване на активността на α и β адренергичните рецептори.

Ефедрин на таблетки

Първоначално изолиран през 1885 г., ефедринът навлиза в търговска употреба през 1926 г. и заема място в Списъка на основните лекарствени продукти на Световната здравна организация. Той се предлага като генерично лекарство и се среща естествено в растенията от рода Ephedra. В Съединените щати хранителните добавки, съдържащи ефедрин, по принцип са забранени, с изключение на традиционната китайска медицина, където той е признат като má huáng.

Растение Má huáng

В медицинската област сърдечносъдовите ефекти на ефедрина са огледални на тези на епинефрина, като предизвикват повишаване на кръвното налягане, сърдечната честота и контрактилитета. Той действа като бронходилататор, подобно на псевдоефедрина, макар и с по-малка сила. Ефедринът е изследван за смекчаване на морската болест и противодействие на седативните ефекти, предизвикани от други лекарства за морска болест. Освен това е наблюдавана неговата бърза и продължителна ефикасност при вроден миастеничен синдром, както в ранна детска възраст, така и при възрастни с нова мутация на COLQ.

Що се отнася до загубата на тегло, ефедринът улеснява скромната краткосрочна загуба на тегло, особено на мазнини, но дългосрочното му въздействие остава несигурно. Съединението стимулира термогенезата в кафявата мастна тъкан, която се среща предимно при мишки, и намалява изпразването на стомаха. Комбиниран с метилксантини като кофеин и теофилин, ефедринът образува комбинирани продукти, като ECA stack, популярен сред бодибилдърите, целящи намаляване на телесните мазнини. Систематичен преглед от 2021 г. отбелязва загуба на 2 kg (4,4 lb) тегло с ефедрин в сравнение с плацебо, придружена от повишена сърдечна честота, намалени LDL, повишени HDL и без статистически значима разлика в кръвното налягане.

ECA fatburner

Като предупреждение, поради структурното си сходство с амфетамините, ефедринът е податлив на злоупотреба за синтез на метамфетамин. Химическата редукция на ефедрина, при която се отстранява хидроксилната му група, е известен метод при производството на метамфетамин. Поради това ефедринът е класифициран като прекурсор от таблица I съгласно Конвенцията на ООН за борба с трафика на упойващи и психотропни вещества.

Форма за синтез на метамфетамин Ефедрин

Правен статут на ефедрина

Правният статут на ефедрина е сложен гоблен, оформен от различни юрисдикции и опасения относно потенциала му за злоупотреба. Класификацията му варира в световен мащаб, което отразява многостранния характер на това съединение.

В сферата на фармацевтичните продукти ефедринът е признат заради терапевтичните си приложения и често е достъпен за медицинска употреба при контролирани условия. Регулаторните органи могат да наложат строги указания относно неговото предписване и прилагане, като гарантират отговорното му използване в клинични условия. Правният пейзаж обаче става по-сложен, когато се разглежда включването на ефедрин в продукти, продавани без рецепта, по-специално в хранителни добавки.

В много региони, включително в САЩ, са въведени строги разпоредби, регулиращи хранителните добавки, съдържащи ефедрин. Поради опасения за безопасността, свързани с неправилната му употреба за отслабване и подобряване на спортните постижения, няколко държави са забранили или ограничили включването на ефедрин в тези добавки. Въпреки това съществуват изключения, особено в традиционната китайска медицина, където препаратите, включващи ефедрин, като например má huáng, са признати и разрешени.

Канада: Ефедринът може да се продава за дихателни цели в 8 милиграмови дози без рецепта.
Швеция: Ефедринът е медикамент, отпускан само с рецепта.

Съхранение

Съхранявайте това лекарство при стайна температура, между 15 и 25 °C (59 и 77 °F). Съхранявайте далеч от топлина, влага и светлина. Не съхранявайте в банята. Съхранявайте ефедрин на място, недостъпно за деца и далеч от домашни любимци.

Фармакология и токсикология на ефедрина

Токсикодинамика
Ефедринът може да предизвика стимулация на адренергичните рецептори и невронално освобождаване на норепинефрин (Kelley 1998).

Фармакодинамика
Ефедринът има както алфа-, така и бета-адренергична активност и както пряко, така и непряко въздействие върху рецепторите. Той повишава кръвното налягане както чрез увеличаване на сърдечния дебит, така и чрез предизвикване на периферна вазоконстрикция (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Той може да предизвика бронходилатация. При локално приложение предизвиква разширяване на зениците. Основните метаболитни ефекти при предозиране са хипергликемия и хипокалиемия. Ефедринът е централно действащ респираторен стимулант и може да повиши двигателната активност.

Токсичност
Концентрациите на ефедрин при трима смъртни случая са били 3,49, 7,85 и 20,5 mg/L (Kelley 1998). Съобщава се обаче за оцеляване при нива от 23 mg/L (Basalt and Cravey 1995).

Заключение

В заключение, това изследване навлезе в сложните аспекти на ефедрина - от историческите му корени до съвременното му значение. Разгледани бяха кристалната природа на ефедрина, методите за синтез, разнообразните приложения и правните съображения.