Въведение
В тази тема можете да се запознаете със синтеза на трамадол (Ultram). Този синтетичен начин е представен като двуетапен път с допълнителен синтез на 3-литиев анизолов прекурсор във втория етап на синтеза на едно гърне. Този метод е елементарен и не изисква много скъпа стъклария или реактиви. Синтезът на циклохексанон ( 1 ) от циклохексанол е представен в следната тема.
Трамадолът [2-(диметиламинометил)-1-(3-етоксифенил)циклохексанол] има два стереогенни центъра в циклохексановия пръстен. По този начин 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклохексанол може да съществува в четири различни конфигурационни форми: Синтетичният път води до рацемат (смес 1:1) на (1R,2R)-изомера и (1S,2S)-изомера като основни продукти. Образуват се и незначителни количества от рацемичната смес на (1R,2S)-изомера и (1S,2R)-изомера. Изолирането на (1R,2R)-изомера и (1S,2S)-изомера от диастереомерния минорен рацемат [(1R,2S)-изомер и (1S,2R)-изомер] се осъществява чрез рекристализация на хидрохлоридите. Лекарството трамадол е рацемат на хидрохлоридите на (1R,2R)-(+)- и (1S,2S)-(-)-енантиомерите. Разрешаването на рацемата [(1R,2R)-(+)-изомер / (1S,2S)-(-)-изомер] е описано с помощта на (R)-(-)- или (S)-(+)-манделова киселина. Този процес не намира промишлено приложение, тъй като трамадолът се използва като рацемат, въпреки известните различни физиологични ефекти на (1R,2R)- и (1S,2S)-изомерите, тъй като рацематът е показал по-висока аналгетична активност от двата енантиомера при животни и хора.
Трамадолът [2-(диметиламинометил)-1-(3-етоксифенил)циклохексанол] има два стереогенни центъра в циклохексановия пръстен. По този начин 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклохексанол може да съществува в четири различни конфигурационни форми: Синтетичният път води до рацемат (смес 1:1) на (1R,2R)-изомера и (1S,2S)-изомера като основни продукти. Образуват се и незначителни количества от рацемичната смес на (1R,2S)-изомера и (1S,2R)-изомера. Изолирането на (1R,2R)-изомера и (1S,2S)-изомера от диастереомерния минорен рацемат [(1R,2S)-изомер и (1S,2R)-изомер] се осъществява чрез рекристализация на хидрохлоридите. Лекарството трамадол е рацемат на хидрохлоридите на (1R,2R)-(+)- и (1S,2S)-(-)-енантиомерите. Разрешаването на рацемата [(1R,2R)-(+)-изомер / (1S,2S)-(-)-изомер] е описано с помощта на (R)-(-)- или (S)-(+)-манделова киселина. Този процес не намира промишлено приложение, тъй като трамадолът се използва като рацемат, въпреки известните различни физиологични ефекти на (1R,2R)- и (1S,2S)-изомерите, тъй като рацематът е показал по-висока аналгетична активност от двата енантиомера при животни и хора.
Оборудване и стъклария.
- 100 ml и 50 ml колби с кръгло дъно;
- Кондензатор за обратен поток;
- Ротационен изпарител;
- Източник на вакуум;
- Вана на Девар;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Чаши;
- колба на Бюхнер от 1 л и фуния (или филтър на Шот);
- Лабораторна везна (подходяща е от 0,1 до 500 g);
- Капкова фуния от 10 ml;
- 100 mL разделителна фуния;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Достатъчен е балон с азот или аргон 10-20 L (1 атм);
- Магнитнабъркалка;
- Стъклена пръчка.
Реагенти.
- Ледена оцетна киселина, 20 ml;
- Диметиламин хидрохлорид 0,652 g, 8 mmol;
- Циклохексанон ( 1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Параформалдехид 0,24 g, 8 mmol;
- Ацетон ~100 ml;
- 3-бромоанизол ( 3 ) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Тетрахидрофуран (THF) 10 ml;
- n-бутиллитий (n-BuLi) 1,75 М 2,5 ml, 4,4 mmol;
- Сух лед (твърд CO2);
- Дестилирана вода, 30 ml;
- диетил етер (Et2O) 95 ml;
- Натриев сулфат (NaSO4) или магнезиев сулфат (MgSO4) 100 g безводен;
- Разтвор на солна киселина (HCl) в диетилов етер.
Трамадолов хидрохлорид [(±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил)циклохексанолов хидрохлорид]
Точка на кипене: 388.1 °C при 760 mm Hg;
Точка на топене: 180-181 °C;
Молекулно тегло: 299,836 g/mol;
Плътност: 1,047 g/mL (20 °C);
CAS номер: 36282-47-0.
2-диметиламинометилциклохексанонов хидрохлорид (2)
Смес от ледена оцетна киселина (20 ml), диметиламин хидрохлорид (0,652 g, 8 mmol), циклохексанон ( 1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) и параформалдехид (0,24 g, 8 mmol), се рефлуксира в продължение на 3 h в кръглодънна колба от 100 ml с обратен хладник. Оцетната киселина и излишъкът от циклохексанон се отстраняват във вакуум, а остатъкът се пречиства чрез кристализация от ацетон и се получава (2) като бели кристали (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Трамадолов хидрохлорид (5)
Към разтвор на 3-бромоанизол (3) (0,823 g, 4,4 mmol) в сух THF (10 mL) се добавя 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) на капки при -78 °C (със сух лед във вана на Девар) в инертна (аргон или нитроген) атмосфера в 50 mL крушовидна колба.
Към разтвор на 3-бромоанизол (3) (0,823 g, 4,4 mmol) в сух THF (10 mL) се добавя 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) на капки при -78 °C (със сух лед във вана на Девар) в инертна (аргон или нитроген) атмосфера в 50 mL крушовидна колба.
Сместа се разбърква при същата температура в продължение на 45 min и се добавя капка по капка разтвор на 2-диметиламинометил-циклохексанон ( 2) (0,62 g, 4 mmol свободна основа) в сух THF. Получената смес се разбърква при -78 °C в продължение на 2 h и разтворителят се отстранява във вакуум.
Добавя се вода (30 ml) и продуктът се екстрахира с етилов етер (3 x 30 ml). Екстрактите се изсушават над натриев сулфат, филтрират се върху Бюхнерова колба и се изпаряват във вакуум. Остатъкът се третира с 5 mL етилов етер, наситен с хлороводород; етиловият етер се изпарява във вакуум и полученото твърдо вещество се пречиства чрез кристализация от ацетон. Трамадоловият хидрохлорид ( 1) е получен като бели кристали (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
