Развитието на пристрастяването към синтетични психоактивни вещества е актуален социален проблем в повечето страни в света, който вече е придобил национално значение. Този въпрос изисква глобално внимание, първо, поради бързото нарастване на броя на хората, които участват в употребата на психоактивни вещества, и второ, поради последиците от антисоциалното поведение на тези хора: извършване на престъпления, развитие на различни заболявания, причинени от злоупотреба с психоактивни вещества.
Едно от тези психоактивни вещества е билковата смес за пушене - "спайс". Тя се предлага на пазара под формата на билки с приложен химикал и бързо набира популярност сред младите хора.
Класификация на веществата, които влизат в състава на смесите за пушене:
1. Класически канабиноиди - коканабинол, други химични съединения, съдържащи се в канабиса, и структурно свързани синтетични аналози, например АМ-411, АМ-906, HU-210, O-1184;
2. Некласически канабиноиди - циклохексилфеноли или 3-арилциклохексаноли, например CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (и хомолози на C6-9);
3. Хибридни канабиноиди - комбинации от структурни характеристики на класически и некласически канабиноиди, например AM-4030;
4. Ейкозаноиди - ендоканабиноиди като анандамид (АЕА) и техните синтетични аналози, например метанандамид (АМ-356);
5. Други. Те включват други структурни типове - диарилпиразоли (например Rimonabant), нафтоилпироли (например JWH-307), нафтилметилиндени (например JWH-176) и индазолкарбоксамиди (например APINACA).
6. Аминоалкилиндоли, които могат да бъдат разделени на следните групи:
* фенилацетилиндоли (JWH-250, JWH-251);
* бензоиндоли (правадолин, AM-694, RSC-4);
* нафтилметилиндоли (JWH-184);
* циклопропоил-идоли (UR-144, XLR-11);
* адамантоилиндоли (AB-001, AM-1248);
* индол карбоксамиди (APICA, STS-135);
* нафтоиндоли (например JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Много производни и аналози на гореспоменатите класове съединения могат да бъдат синтезирани чрез свързване на халогени, алкили, алкоксили или други заместители към една от ароматните циклични системи.
Ефектът на класическите канабиноиди.
Към днешна дата са известни десетки производни на тетрахидроканабинола, които значително превъзхождат по биологична активност D8-THC и D9-THC. Сред тях са JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, както и D9-THC-3-диметилхептил, канабинол-3-диметилхептил, 1-хидроксиканабинол-3-диметилхептил, 11-COOH-канабинол-3-диметилхептил. При производните на D8-THC с различни радикали в позиция 3 е установен висок афинитет към CB1 рецепторите и изразена биологична активност. Всички тези вещества имат структурата на тетрахидроканабинол. Свойствата на HU-210 са описани по-подробно по-долу.
Известно е, че процесът на възбуждане на канабиноидния рецептор включва взаимодействието му с гуанин нуклеотид-свързващ протеин (G-протеин). Без такова взаимодействие е невъзможно последващото модулиране на трансмисионните системи, участващи в ендоканабиноидната невротрансмисия (аденилатциклаза, митоген-активирани протеинкинази, калциеви и калиеви канали).
Способността на канабиноидните агонисти да инициират взаимодействието на рецептора с G-протеина обикновено се оценява чрез увеличаване на свързването на 35S-гуанозин-5'-(-тио)-трифосфат (35S-GTPS). Установено е, че HU-210 засилва свързването на 35S-GTPS с човешки CB1 рецептори, експресирани в различни клетъчни системи, като по този показател значително превъзхожда D9-тетрахидроканабинол и други CB1 агонисти. Например по отношение на рецепторите от първия подтип, експресирани в клетките HEK-239, способността на HU-210 да усилва свързването на 35S-GTPS превишава показателя за CP-55940 11-17 пъти, а за WIN-55212-2 - 79 пъти. Човешките CB1 рецептори са експресирани в същата клетъчна система - в клетки HEK-239. Ефектът на HU-210 е 24 пъти по-висок от този на CP-55940 и с 872 пъти по-висок от този на WIN-55212-2. В препарати от синаптични мембрани на мозъка на мишка C57BL/6 HU-210 стимулира по-активно свързването на 35S-GTPS в сравнение с D9-тетрахидроканабинол. Той превъзхожда D9-THC с 28 пъти, CP-55940 - с 2 пъти, WIN-55212-2 - с 59 пъти, JWH-073 - с 12 пъти. Трябва да се има предвид, че съединенията CP-55940 и WIN-55212-2 се характеризират с висока биологична активност спрямо канабиноидните системи и са широко използвани в научните изследвания като ефективни агонисти на CB1 рецепторите.
Инхибирането на канабиноидната активност на аденилатциклазата, стимулирана от форсколин, се счита за важен неврохимичен еквивалент на фармакологичните им ефекти. HU-210 превъзхожда по този показател канабиноидите CP-55940, анандамид, WIN-55212-2 и D9-THC, което също показва висок биологичен потенциал на агента. Така IC50 на D9-тетрахидроканабинол към аденилатциклаза (изразена в CHO клетки) е 16,51,2 nM, а за HU-210 - 0,1970,012 nM.
Както следва от гореизложеното, класическите канабиноиди от списък 1 HU-210 имат изразен афинитет към CB1 рецепторите, като по този показател превъзхождат D9-THC. Това предполага, че разглежданото психоактивно вещество има изразена биологична активност и значителен потенциал за пристрастяване, тъй като при канабиноидните агонисти, както и при агонистите на други рецептори, се наблюдава пряка зависимост между рецепторния афинитет и тежестта на биологичните ефекти. При експерименти върху мишки HU-210 превъзхожда D9-тетрахидроканабинол по способността си да инхибира SDA 2900 пъти, по хипотермичното си действие - 900 пъти, по антиноцицептивната си активност - 240 пъти.
Високият пристрастяващ потенциал на HU-210 е разкрит през първите години след синтезирането му. В теста за дискриминация върху мъжки плъхове Sprague-Dowley и гълъби пристрастяващата активност на HU-210 превишава същия показател за D9-THC съответно 66 и 80 пъти. При проучвания, използващи метода на научаване за различаване (дискриминиране) на вещества, пристрастяващият потенциал на HU-210 е многократно по-висок от този на високоафинитетните CB1 агонисти CP-55940 и BAY 38-7271 и десет пъти по-висок в сравнение с D9-тетрахидроканабинол.
Ефектът на некласическите канабиноиди.
В историята на изучаването на свойствата на CP-47497 има два етапа. Първоначално е установена високата биологична ефективност на този наркотик, включително изразеният потенциал за пристрастяване. Смята се, че фармакологичната активност на агента е приблизително 10 пъти по-висока от тази на D9-тетрахидроканабинол. По-късно, с въвеждането на нови CB1 - и CB2-рецепторни лиганди, започва да се появява информация за високия афинитет на първия подтип канабиноидни рецептори към CP-47497 и неговите хомолози. Както е показано, най-голям афинитет е открит към CP-47497 и към CP-47497-C8.
В проучването за първи път са оценени поведенческите еквиваленти при експозиция на CP-47497. Антиноцицептивният потенциал на агента при гризачи (използвани са методите на стискане на основата на опашката, тест с трептене на опашката и т.н.) е сравним с този на морфина и превъзхожда многократно D9-тетрахидроканабинол. Агентът CP-47497 се оказва много по-ефективен при тестването на инхибирането на спонтанната двигателна активност при гризачи, отслабването на конвулсивната активност (електроконвулсивен шок), хипотермичното действие и предизвикването на атаксия при кучета в сравнение с D9-THC. Пристрастяващият потенциал (според резултатите от дискриминационния метод при плъхове) също е много по-висок от показателя на D9-тетрахидроканабинол.
CP-55940, хомолог, който има n-бутанол вместо пропанол в позиция 4 на циклохексановия пръстен, показва висока биологична активност. Афинитетът на това съединение е многократно по-висок в сравнение със съответния индикатор за CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), а аналгетичната активност (оценена чрез тест за извиване на мускули върху мишки) е повече от 4 пъти по-висока в сравнение с подобен ефект на CP-47497. Антиноцицептивният ефект на друг хомолог, имащ пропил циклохексан в позиция 4, е повече от 6 пъти по-висок от този на CP-47497, а Ki е 1,30 ± 0,57 nM. Когато структурата на молекулата на CP-55940 е променена със замяна на циклохексановия пръстен с циклохептан, афинитетът към CB1 рецепторите (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) и аналгетичната активност се увеличават (16 пъти).
Аминоалкилиндоли, индолилнафтилметани, индени, пироли и други канабиноиди.
Първият синтез на предшественика на аминоалкилиндолите WIN-55212-2 е извършен през 1991 г. Тогава е установена високата биологична активност на WIN-55212-2 (при радиолигандни изследвания и при експерименти върху изолирани органи), а също така е демонстриран и пристрастяващият му потенциал (метод за обучение в дискриминация). WIN-55212-2 намери широко приложение като фармакологична сонда на канабиноидните рецептори. Той се използва успешно и като радиолиганд (3H-WIN-55212-2).
Агонистичната активност на аминоалкилиндолите може да се оцени чрез увеличаване на специфичното свързване на 35S-Gtp към мембраните на мозъка на гризачи. Доказано е, че JWH-073 увеличава свързването на аналога на GTP към синаптичните мембрани на мозъка на мишка с 59 % спрямо базовото ниво, като EC50 = 34 nM. За D9-THC съответните стойности са съответно 40 % и 81 nM. Агонистичната ефикасност на други агенти е значително по-висока: за HU- 210 максималното усилване е 110% при ЕС50= 2,9 nM; същите показатели за CP-55940 - 120% и 6,1 nM; за CP-55244 -120% и 0,12 nM. При използване на церебеларни мембрани на мишки като биологичен материал активността на свързване на JWH-073 с 35S-GTPgS е по-ниска: максималното увеличение достига 53%, ЕС50 = 490 nM. Съответните стойности за CP-55940 са 134% и 20 nM; за D9-THC - 54% и 260 nM.
Ефектите на "новите канабиноидни" групи върху активността на аденилатциклазата могат да бъдат демонстрирани с примера на JWH-018. В изследването ефектът на канабиноидите върху способността да инхибират активността на аденилатциклазата, стимулирана от форсколин (стойности в nM; човешките CB1 рецептори и аденилатциклазата са коекспресирани в CHO клетки), е както следва: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Сред веществата от разглежданите групи има агенти с висок афинитет към канабиноидните рецептори. Например съединението JWH-048 е 4 пъти по-високо от D9-THK по афинитет към CB1-рецепторите, а по способността си да променя вегетативните и поведенческите показатели (инхибиране на SDA, антиноцицептивен ефект, хипотермичен ефект) не отстъпва на канабисовия алкалоид. Висок афинитет към СВ1-рецепторите е установен и при JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 и JWH-262. Техните константи на инхибиране на специфичното свързване на CB1 лиганда 3H-CP-55940 със синаптичните мембрани на мозъка на гризачи са 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM и 28 ± 3 nM съответно.
Подобен показател за D9-тетрахидроканабинол е 41 ± 2 nM. Аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлоро-1-нафтол) индол е изолиран от смеси за пушене. Афинитетът на този агент към CB1 рецепторите е висок (Ki = 2,3 nM).
1-пентил-3-фенилацетиндолите (не съдържат нафталенов радикал) са с по-добър афинитет към СВ1 рецепторите от D9-тетрахидроканабинола: JWH-203-5,1 пъти; JWH - 204-3,2 пъти; JWH - 249-4,9 пъти; JWH - 250-3,7 пъти; JWH - 251-1,4 пъти; JWH - 252-1,8 пъти; JWH - 302-2,4 пъти; JWH - 305-2,7 пъти; JWH - 306-1,6 пъти; JWH - 311-1,8 пъти.
BAY 38-7271, съединение, синтезирано в лабораторията на германската компания Bayer AG, има висок афинитет към рецепторите от първия подтип. Стойностите на константата на дисоциация на 3H-BAY 38-7271 при радиолигандните експерименти със синаптични мембрани от мозъци на плъхове и хора, както и с клонирани човешки CB1 рецептори, варират от 1,84-2,91 nM. В паралелна поредица от експерименти подобни стойности бяха получени за общопризнатия лиганд 3H-CP-55940. BAY 38-7271 по отношение на агонистичната ефикасност (оценена чрез степента на повишено свързване на 35S-Gtp със синаптичните мембрани на човешката мозъчна кора и целия мозък на плъх) многократно превъзхожда D9-тетрахидроканабинол. Биологичната активност на BAY 38-7271 (способността да предизвиква хипотермия при плъхове след интраперитонеално или интравенозно инжектиране) се определя като по-ниска в сравнение със същия показател за HU-210, но е била сравнима с тази на CP-55940 и WIN-55212-2. При подобни експериментални условия той е значително по-нисък в сравнение с BAY 38-7271 по отношение на хипотермичната активност. Пристрастяващият потенциал на BAY 38-7271 е оценен върху плъхове с помощта на метода на разграничаване (дискриминация) на веществата, той е по-нисък в сравнение с подобни показатели за HU-210 и CP-55940, но е десет пъти по-висок от съответния параметър за D9-тетрахидроканабинол. Всички изброени поведенчески еквиваленти на канабиноидите бяха предотвратени от CB1-рецепторните антагонисти римонабант (SR-141716A). Това показва, че пристрастяващите ефекти се реализират чрез рецепторите от първия подтип.
Клинични аспекти на ефекта върху организма.
CB1-рецепторите принадлежат към семейството на G-протеин-свързаните рецептори и са широко разпространени в областите на мозъка, чиито функции са свързани с контрола на двигателната активност, когнитивните функции, емоционалните реакции, мотивираното поведение и хомеостазата. По отношение на психоактивния ефект най-важни са лигандите на канабиноидните рецептори от първия подтип. Тяхното активиране е представено от еуфория, седация, намаляване на спонтанната двигателна активност(SDA), антиноцицептивни ефекти, хипотермия, каталепсия. Комбинацията от тези поведенчески и физиологични еквиваленти е в основата на пристрастяващия потенциал на канабиноидите. Ако говорим за въздействието върху психичното състояние на човека, към този списък можем да добавим и халюциногенния ефект.
СВ2 рецепторите са разположени главно в имунните клетки, както в централната нервна система, така и извън нея. Функционирането на тези рецептори включва модулиране на емисията на цитокини и миграцията на имунните клетки. В мозъка СВ2 рецепторите присъстват в микроглия, кръвоносни съдове и някои неврони.
Психоактивните вещества, които са част от състава на "подправката", имат силен ефект върху повечето системи на организма. Увреждането на мозъка е най-силно изразено. Пушенето на композицията води до остър спазъм на мозъчните съдове - това се случва рефлекторно, за да се намали преминаването на токсични вещества в мозъчната тъкан. Свиването на съдовете води до хипоксия, намалена жизнеспособност на мозъчните клетки и тяхната смърт.
Също така смесите за пушене оказват голямо влияние върху централната нервна система. Ефектът на съставките на дима върху централната нервна система предизвиква пристрастяване към "подправката" за пушене. В резултат на това могат да се проявят различни реакции: състояние на еуфория, непровокирана истерия или изблици на смях, нарушения на координацията и ориентацията, зрителни и слухови халюцинации, абсолютна загуба на способността за контрол върху поведението. Всички тези реакции на централната нервна система вече застрашават човешкия живот, когато се проявят. Съществуват огромен брой случаи, когато хора, намиращи се под въздействието на наркотици, състоящи се от тези смеси, са скачали от последния етаж на висока сграда или са плували в ледена вода.
При редовно пушене на "спайс" настъпват необратими нарушения на централната нервна система. Могат да се наблюдават постоянни нарушения на вниманието, отслабване на паметта и намаляване на интелигентността, склонност към депресия и самоубийство. Наред с други неща, пушачите на "спайс" имат много висок риск да станат инвалиди поради тежки поражения на централната нервна система.
Ако в дима има токсични вещества, могат да се появят токсични реакции - гадене и повръщане, учестено сърцебиене и високо кръвно налягане, спазми и конвулсии, припадък и кома. Трудността при отстраняването на последиците от пушенето на смеси от подправки се състои в това, че в много случаи наркотичните съединения не се откриват в кръвта на пациентите по време на изследванията, което значително усложнява диагностицирането и подходящото лечение. Системната употреба на такива смеси за пушене провокира физическа и психическа адаптация. В резултат на това абстинентният синдром предизвиква такива симптоми като болки в тялото, гадене, повишена температура. Пушенето на сместа води и до психично разстройство. Застрашени са паметта, умствената дейност и вниманието. Според други клинични наблюдения продължителната употреба на "спайс" оказва отрицателно въздействие върху черния дроб, половата и сърдечносъдовата система. Пушенето на "спайс" също така влияе на ерекцията, забавя подвижността на сперматозоидите и нарушава менструалния цикъл при жените. Продължителната употреба на синтетични канабиноиди като част от смеси за пушене може да провокира развитието на рак и психични разстройства.
Черният дроб също страда значително. Неговите клетки са изложени на вредното въздействие на токсичните компоненти на подправката, особено опасно в случай на предозиране, което не е рядко явление. Някои от вредните вещества се неутрализират от чернодробните клетки и голям брой от клетките умират в този процес; а останалите вещества се разнасят в кръвта из тялото. Ефектът върху отделителната система се отразява до голяма степен в увреждането на бъбреците. Когато остатъците от токсични вещества се отделят с урината, бъбречният паренхим се уврежда и се образува склероза (заместване със съединителна тъкан). Активните вещества от смесите за пушене навлизат в организма през белите дробове заедно с дима при вдишването му. По-голямата част от веществата преминава през стените на белодробните капиляри, навлиза почти свободно в кръвообращението и се разпространява в целия организъм.
По този начин, докато се следеше съставът на смесите за пушене, беше забелязано, че всички видове синтетични канабитоиди имат различно въздействие върху рецепторите на организма, така че е невъзможно да се каже кога настъпва предозиране. Психоактивните вещества, които са част от "подправката", въздействат върху канабиноидните рецептори - СВ1 и СВ2, принадлежащи към ендоканабиноидната сигнална система. Освен това, в зависимост от състава на сместа, ефектът е различен. Например съединението O2-пропан-9β-окси-11-норхексахидроканабинол, което има висок афинитет към канабиноидните рецептори от първия подтип и има агонистична активност при експерименти in vitro, е било минимално активно при експерименти с мишки (оценка на седативен, антиноцицептивен, каталептогенен и хипотермичен ефект). Канабиноидът 3-(1', 1' - диметилетил)-D8-THC принадлежи към лигандите с висок афинитет към СВ1-рецепторите (по афинитет превъзхожда 3 пъти D9-THC), но няма биологична активност. При редовна употреба на "спайс" страда целият организъм. Нарушават се функциите на черния дроб, потискат се функциите на централната нервна система, страдат и органите на отделителната и дихателната система.
Едно от тези психоактивни вещества е билковата смес за пушене - "спайс". Тя се предлага на пазара под формата на билки с приложен химикал и бързо набира популярност сред младите хора.
Класификация на веществата, които влизат в състава на смесите за пушене:
1. Класически канабиноиди - коканабинол, други химични съединения, съдържащи се в канабиса, и структурно свързани синтетични аналози, например АМ-411, АМ-906, HU-210, O-1184;
2. Некласически канабиноиди - циклохексилфеноли или 3-арилциклохексаноли, например CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (и хомолози на C6-9);
3. Хибридни канабиноиди - комбинации от структурни характеристики на класически и некласически канабиноиди, например AM-4030;
4. Ейкозаноиди - ендоканабиноиди като анандамид (АЕА) и техните синтетични аналози, например метанандамид (АМ-356);
5. Други. Те включват други структурни типове - диарилпиразоли (например Rimonabant), нафтоилпироли (например JWH-307), нафтилметилиндени (например JWH-176) и индазолкарбоксамиди (например APINACA).
6. Аминоалкилиндоли, които могат да бъдат разделени на следните групи:
* фенилацетилиндоли (JWH-250, JWH-251);
* бензоиндоли (правадолин, AM-694, RSC-4);
* нафтилметилиндоли (JWH-184);
* циклопропоил-идоли (UR-144, XLR-11);
* адамантоилиндоли (AB-001, AM-1248);
* индол карбоксамиди (APICA, STS-135);
* нафтоиндоли (например JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Много производни и аналози на гореспоменатите класове съединения могат да бъдат синтезирани чрез свързване на халогени, алкили, алкоксили или други заместители към една от ароматните циклични системи.
Ефектът на класическите канабиноиди.
Към днешна дата са известни десетки производни на тетрахидроканабинола, които значително превъзхождат по биологична активност D8-THC и D9-THC. Сред тях са JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, както и D9-THC-3-диметилхептил, канабинол-3-диметилхептил, 1-хидроксиканабинол-3-диметилхептил, 11-COOH-канабинол-3-диметилхептил. При производните на D8-THC с различни радикали в позиция 3 е установен висок афинитет към CB1 рецепторите и изразена биологична активност. Всички тези вещества имат структурата на тетрахидроканабинол. Свойствата на HU-210 са описани по-подробно по-долу.
Известно е, че процесът на възбуждане на канабиноидния рецептор включва взаимодействието му с гуанин нуклеотид-свързващ протеин (G-протеин). Без такова взаимодействие е невъзможно последващото модулиране на трансмисионните системи, участващи в ендоканабиноидната невротрансмисия (аденилатциклаза, митоген-активирани протеинкинази, калциеви и калиеви канали).
Способността на канабиноидните агонисти да инициират взаимодействието на рецептора с G-протеина обикновено се оценява чрез увеличаване на свързването на 35S-гуанозин-5'-(-тио)-трифосфат (35S-GTPS). Установено е, че HU-210 засилва свързването на 35S-GTPS с човешки CB1 рецептори, експресирани в различни клетъчни системи, като по този показател значително превъзхожда D9-тетрахидроканабинол и други CB1 агонисти. Например по отношение на рецепторите от първия подтип, експресирани в клетките HEK-239, способността на HU-210 да усилва свързването на 35S-GTPS превишава показателя за CP-55940 11-17 пъти, а за WIN-55212-2 - 79 пъти. Човешките CB1 рецептори са експресирани в същата клетъчна система - в клетки HEK-239. Ефектът на HU-210 е 24 пъти по-висок от този на CP-55940 и с 872 пъти по-висок от този на WIN-55212-2. В препарати от синаптични мембрани на мозъка на мишка C57BL/6 HU-210 стимулира по-активно свързването на 35S-GTPS в сравнение с D9-тетрахидроканабинол. Той превъзхожда D9-THC с 28 пъти, CP-55940 - с 2 пъти, WIN-55212-2 - с 59 пъти, JWH-073 - с 12 пъти. Трябва да се има предвид, че съединенията CP-55940 и WIN-55212-2 се характеризират с висока биологична активност спрямо канабиноидните системи и са широко използвани в научните изследвания като ефективни агонисти на CB1 рецепторите.
Инхибирането на канабиноидната активност на аденилатциклазата, стимулирана от форсколин, се счита за важен неврохимичен еквивалент на фармакологичните им ефекти. HU-210 превъзхожда по този показател канабиноидите CP-55940, анандамид, WIN-55212-2 и D9-THC, което също показва висок биологичен потенциал на агента. Така IC50 на D9-тетрахидроканабинол към аденилатциклаза (изразена в CHO клетки) е 16,51,2 nM, а за HU-210 - 0,1970,012 nM.
Както следва от гореизложеното, класическите канабиноиди от списък 1 HU-210 имат изразен афинитет към CB1 рецепторите, като по този показател превъзхождат D9-THC. Това предполага, че разглежданото психоактивно вещество има изразена биологична активност и значителен потенциал за пристрастяване, тъй като при канабиноидните агонисти, както и при агонистите на други рецептори, се наблюдава пряка зависимост между рецепторния афинитет и тежестта на биологичните ефекти. При експерименти върху мишки HU-210 превъзхожда D9-тетрахидроканабинол по способността си да инхибира SDA 2900 пъти, по хипотермичното си действие - 900 пъти, по антиноцицептивната си активност - 240 пъти.
Високият пристрастяващ потенциал на HU-210 е разкрит през първите години след синтезирането му. В теста за дискриминация върху мъжки плъхове Sprague-Dowley и гълъби пристрастяващата активност на HU-210 превишава същия показател за D9-THC съответно 66 и 80 пъти. При проучвания, използващи метода на научаване за различаване (дискриминиране) на вещества, пристрастяващият потенциал на HU-210 е многократно по-висок от този на високоафинитетните CB1 агонисти CP-55940 и BAY 38-7271 и десет пъти по-висок в сравнение с D9-тетрахидроканабинол.
Ефектът на некласическите канабиноиди.
В историята на изучаването на свойствата на CP-47497 има два етапа. Първоначално е установена високата биологична ефективност на този наркотик, включително изразеният потенциал за пристрастяване. Смята се, че фармакологичната активност на агента е приблизително 10 пъти по-висока от тази на D9-тетрахидроканабинол. По-късно, с въвеждането на нови CB1 - и CB2-рецепторни лиганди, започва да се появява информация за високия афинитет на първия подтип канабиноидни рецептори към CP-47497 и неговите хомолози. Както е показано, най-голям афинитет е открит към CP-47497 и към CP-47497-C8.
В проучването за първи път са оценени поведенческите еквиваленти при експозиция на CP-47497. Антиноцицептивният потенциал на агента при гризачи (използвани са методите на стискане на основата на опашката, тест с трептене на опашката и т.н.) е сравним с този на морфина и превъзхожда многократно D9-тетрахидроканабинол. Агентът CP-47497 се оказва много по-ефективен при тестването на инхибирането на спонтанната двигателна активност при гризачи, отслабването на конвулсивната активност (електроконвулсивен шок), хипотермичното действие и предизвикването на атаксия при кучета в сравнение с D9-THC. Пристрастяващият потенциал (според резултатите от дискриминационния метод при плъхове) също е много по-висок от показателя на D9-тетрахидроканабинол.
CP-55940, хомолог, който има n-бутанол вместо пропанол в позиция 4 на циклохексановия пръстен, показва висока биологична активност. Афинитетът на това съединение е многократно по-висок в сравнение със съответния индикатор за CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), а аналгетичната активност (оценена чрез тест за извиване на мускули върху мишки) е повече от 4 пъти по-висока в сравнение с подобен ефект на CP-47497. Антиноцицептивният ефект на друг хомолог, имащ пропил циклохексан в позиция 4, е повече от 6 пъти по-висок от този на CP-47497, а Ki е 1,30 ± 0,57 nM. Когато структурата на молекулата на CP-55940 е променена със замяна на циклохексановия пръстен с циклохептан, афинитетът към CB1 рецепторите (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) и аналгетичната активност се увеличават (16 пъти).
Аминоалкилиндоли, индолилнафтилметани, индени, пироли и други канабиноиди.
Първият синтез на предшественика на аминоалкилиндолите WIN-55212-2 е извършен през 1991 г. Тогава е установена високата биологична активност на WIN-55212-2 (при радиолигандни изследвания и при експерименти върху изолирани органи), а също така е демонстриран и пристрастяващият му потенциал (метод за обучение в дискриминация). WIN-55212-2 намери широко приложение като фармакологична сонда на канабиноидните рецептори. Той се използва успешно и като радиолиганд (3H-WIN-55212-2).
Агонистичната активност на аминоалкилиндолите може да се оцени чрез увеличаване на специфичното свързване на 35S-Gtp към мембраните на мозъка на гризачи. Доказано е, че JWH-073 увеличава свързването на аналога на GTP към синаптичните мембрани на мозъка на мишка с 59 % спрямо базовото ниво, като EC50 = 34 nM. За D9-THC съответните стойности са съответно 40 % и 81 nM. Агонистичната ефикасност на други агенти е значително по-висока: за HU- 210 максималното усилване е 110% при ЕС50= 2,9 nM; същите показатели за CP-55940 - 120% и 6,1 nM; за CP-55244 -120% и 0,12 nM. При използване на церебеларни мембрани на мишки като биологичен материал активността на свързване на JWH-073 с 35S-GTPgS е по-ниска: максималното увеличение достига 53%, ЕС50 = 490 nM. Съответните стойности за CP-55940 са 134% и 20 nM; за D9-THC - 54% и 260 nM.
Ефектите на "новите канабиноидни" групи върху активността на аденилатциклазата могат да бъдат демонстрирани с примера на JWH-018. В изследването ефектът на канабиноидите върху способността да инхибират активността на аденилатциклазата, стимулирана от форсколин (стойности в nM; човешките CB1 рецептори и аденилатциклазата са коекспресирани в CHO клетки), е както следва: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Сред веществата от разглежданите групи има агенти с висок афинитет към канабиноидните рецептори. Например съединението JWH-048 е 4 пъти по-високо от D9-THK по афинитет към CB1-рецепторите, а по способността си да променя вегетативните и поведенческите показатели (инхибиране на SDA, антиноцицептивен ефект, хипотермичен ефект) не отстъпва на канабисовия алкалоид. Висок афинитет към СВ1-рецепторите е установен и при JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 и JWH-262. Техните константи на инхибиране на специфичното свързване на CB1 лиганда 3H-CP-55940 със синаптичните мембрани на мозъка на гризачи са 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM и 28 ± 3 nM съответно.
Подобен показател за D9-тетрахидроканабинол е 41 ± 2 nM. Аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлоро-1-нафтол) индол е изолиран от смеси за пушене. Афинитетът на този агент към CB1 рецепторите е висок (Ki = 2,3 nM).
1-пентил-3-фенилацетиндолите (не съдържат нафталенов радикал) са с по-добър афинитет към СВ1 рецепторите от D9-тетрахидроканабинола: JWH-203-5,1 пъти; JWH - 204-3,2 пъти; JWH - 249-4,9 пъти; JWH - 250-3,7 пъти; JWH - 251-1,4 пъти; JWH - 252-1,8 пъти; JWH - 302-2,4 пъти; JWH - 305-2,7 пъти; JWH - 306-1,6 пъти; JWH - 311-1,8 пъти.
BAY 38-7271, съединение, синтезирано в лабораторията на германската компания Bayer AG, има висок афинитет към рецепторите от първия подтип. Стойностите на константата на дисоциация на 3H-BAY 38-7271 при радиолигандните експерименти със синаптични мембрани от мозъци на плъхове и хора, както и с клонирани човешки CB1 рецептори, варират от 1,84-2,91 nM. В паралелна поредица от експерименти подобни стойности бяха получени за общопризнатия лиганд 3H-CP-55940. BAY 38-7271 по отношение на агонистичната ефикасност (оценена чрез степента на повишено свързване на 35S-Gtp със синаптичните мембрани на човешката мозъчна кора и целия мозък на плъх) многократно превъзхожда D9-тетрахидроканабинол. Биологичната активност на BAY 38-7271 (способността да предизвиква хипотермия при плъхове след интраперитонеално или интравенозно инжектиране) се определя като по-ниска в сравнение със същия показател за HU-210, но е била сравнима с тази на CP-55940 и WIN-55212-2. При подобни експериментални условия той е значително по-нисък в сравнение с BAY 38-7271 по отношение на хипотермичната активност. Пристрастяващият потенциал на BAY 38-7271 е оценен върху плъхове с помощта на метода на разграничаване (дискриминация) на веществата, той е по-нисък в сравнение с подобни показатели за HU-210 и CP-55940, но е десет пъти по-висок от съответния параметър за D9-тетрахидроканабинол. Всички изброени поведенчески еквиваленти на канабиноидите бяха предотвратени от CB1-рецепторните антагонисти римонабант (SR-141716A). Това показва, че пристрастяващите ефекти се реализират чрез рецепторите от първия подтип.
Клинични аспекти на ефекта върху организма.
CB1-рецепторите принадлежат към семейството на G-протеин-свързаните рецептори и са широко разпространени в областите на мозъка, чиито функции са свързани с контрола на двигателната активност, когнитивните функции, емоционалните реакции, мотивираното поведение и хомеостазата. По отношение на психоактивния ефект най-важни са лигандите на канабиноидните рецептори от първия подтип. Тяхното активиране е представено от еуфория, седация, намаляване на спонтанната двигателна активност(SDA), антиноцицептивни ефекти, хипотермия, каталепсия. Комбинацията от тези поведенчески и физиологични еквиваленти е в основата на пристрастяващия потенциал на канабиноидите. Ако говорим за въздействието върху психичното състояние на човека, към този списък можем да добавим и халюциногенния ефект.
СВ2 рецепторите са разположени главно в имунните клетки, както в централната нервна система, така и извън нея. Функционирането на тези рецептори включва модулиране на емисията на цитокини и миграцията на имунните клетки. В мозъка СВ2 рецепторите присъстват в микроглия, кръвоносни съдове и някои неврони.
Психоактивните вещества, които са част от състава на "подправката", имат силен ефект върху повечето системи на организма. Увреждането на мозъка е най-силно изразено. Пушенето на композицията води до остър спазъм на мозъчните съдове - това се случва рефлекторно, за да се намали преминаването на токсични вещества в мозъчната тъкан. Свиването на съдовете води до хипоксия, намалена жизнеспособност на мозъчните клетки и тяхната смърт.
Също така смесите за пушене оказват голямо влияние върху централната нервна система. Ефектът на съставките на дима върху централната нервна система предизвиква пристрастяване към "подправката" за пушене. В резултат на това могат да се проявят различни реакции: състояние на еуфория, непровокирана истерия или изблици на смях, нарушения на координацията и ориентацията, зрителни и слухови халюцинации, абсолютна загуба на способността за контрол върху поведението. Всички тези реакции на централната нервна система вече застрашават човешкия живот, когато се проявят. Съществуват огромен брой случаи, когато хора, намиращи се под въздействието на наркотици, състоящи се от тези смеси, са скачали от последния етаж на висока сграда или са плували в ледена вода.
При редовно пушене на "спайс" настъпват необратими нарушения на централната нервна система. Могат да се наблюдават постоянни нарушения на вниманието, отслабване на паметта и намаляване на интелигентността, склонност към депресия и самоубийство. Наред с други неща, пушачите на "спайс" имат много висок риск да станат инвалиди поради тежки поражения на централната нервна система.
Ако в дима има токсични вещества, могат да се появят токсични реакции - гадене и повръщане, учестено сърцебиене и високо кръвно налягане, спазми и конвулсии, припадък и кома. Трудността при отстраняването на последиците от пушенето на смеси от подправки се състои в това, че в много случаи наркотичните съединения не се откриват в кръвта на пациентите по време на изследванията, което значително усложнява диагностицирането и подходящото лечение. Системната употреба на такива смеси за пушене провокира физическа и психическа адаптация. В резултат на това абстинентният синдром предизвиква такива симптоми като болки в тялото, гадене, повишена температура. Пушенето на сместа води и до психично разстройство. Застрашени са паметта, умствената дейност и вниманието. Според други клинични наблюдения продължителната употреба на "спайс" оказва отрицателно въздействие върху черния дроб, половата и сърдечносъдовата система. Пушенето на "спайс" също така влияе на ерекцията, забавя подвижността на сперматозоидите и нарушава менструалния цикъл при жените. Продължителната употреба на синтетични канабиноиди като част от смеси за пушене може да провокира развитието на рак и психични разстройства.
Черният дроб също страда значително. Неговите клетки са изложени на вредното въздействие на токсичните компоненти на подправката, особено опасно в случай на предозиране, което не е рядко явление. Някои от вредните вещества се неутрализират от чернодробните клетки и голям брой от клетките умират в този процес; а останалите вещества се разнасят в кръвта из тялото. Ефектът върху отделителната система се отразява до голяма степен в увреждането на бъбреците. Когато остатъците от токсични вещества се отделят с урината, бъбречният паренхим се уврежда и се образува склероза (заместване със съединителна тъкан). Активните вещества от смесите за пушене навлизат в организма през белите дробове заедно с дима при вдишването му. По-голямата част от веществата преминава през стените на белодробните капиляри, навлиза почти свободно в кръвообращението и се разпространява в целия организъм.
По този начин, докато се следеше съставът на смесите за пушене, беше забелязано, че всички видове синтетични канабитоиди имат различно въздействие върху рецепторите на организма, така че е невъзможно да се каже кога настъпва предозиране. Психоактивните вещества, които са част от "подправката", въздействат върху канабиноидните рецептори - СВ1 и СВ2, принадлежащи към ендоканабиноидната сигнална система. Освен това, в зависимост от състава на сместа, ефектът е различен. Например съединението O2-пропан-9β-окси-11-норхексахидроканабинол, което има висок афинитет към канабиноидните рецептори от първия подтип и има агонистична активност при експерименти in vitro, е било минимално активно при експерименти с мишки (оценка на седативен, антиноцицептивен, каталептогенен и хипотермичен ефект). Канабиноидът 3-(1', 1' - диметилетил)-D8-THC принадлежи към лигандите с висок афинитет към СВ1-рецепторите (по афинитет превъзхожда 3 пъти D9-THC), но няма биологична активност. При редовна употреба на "спайс" страда целият организъм. Нарушават се функциите на черния дроб, потискат се функциите на централната нервна система, страдат и органите на отделителната и дихателната система.
Last edited by a moderator: