Въведение
2С (2С-х) е общо наименование на семейството психеделични фенетиламини, съдържащи метокси групи на позиции 2 и 5 на бензеновия пръстен. Повечето от тези съединения носят и липофилни заместители в позиции 4, което обикновено води до по-мощни и по-стабилни в метаболитно отношение и по-дълго действащи съединения. Повечето от известните в момента 2С съединения са синтезирани за първи път от Александър Шулгин през 70-те и 80-те години на миналия век и публикувани в книгата му PiHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved). Шулгин измисля и термина 2С, който е акроним на двата въглеродни атома между бензеновия пръстен и аминогрупата. Втази тема можете да откриете най-популярните синтези на 2С-членове, като например 2С-Е, 2С-Д, 2С-В, 2С-И, 2С-Ф, 2С-П, 2С-Т-2, 2С-Т-7.
Процедури
Синтез на 2C-E (6)Суспензия от 140 g безводен AlCl3 в 400 mL CH2Cl2 се третира със 100 g ацетилхлорид. Тази суспензия се добавя към енергично разбъркан разтвор на 110 g p-диметоксибензен (1) в 300 mL CH2Cl2. Разбъркването е продължило при стайна температура за още 40 min, след което всичко е излято в 1 L вода и фазите са се разделили. Водната фаза се екстрахира с 2 x 100 mL CH2Cl2 и комбинираните органични фази се промиват с 3 x 150 mL 5 % NaOH. Тези промивки, след комбиниране и подкиселяване, се екстрахират с 3 x 75 mL CH2Cl2 и екстрактите се промиват веднъж с наситен NaHCO3. Отстраняването на разтворителя под вакуум дава 28,3 g 2-хидрокси-5-метоксиацето-фенон под формата на жълти кристали, които при рекристализация от 2 обема кипящ MeOH и изсушаване на въздуха дават 21,3 g продукт с mp 49-49,5 °C. Фракцията на CH2Cl2 от промиването на основата, описано по-горе, се отстранява от разтворителя на ротационен изпарител, зада се получи остатъчно масло, което при дестилация при 147-150 °C при водна помпа осигурява 111,6 g 2,5-диметоксиацетофенон (2) като почти бяло масло.
В колба с кръгло дъно, оборудвана с обратен хладник, адаптер за отвеждане, потапящ термометър и магнитна бъркалка, се поставят 100 g 2,5-диметоксиацетофенон ( 2), 71 g 85 % KOH на гранули, 500 ml триетиленгликол (TEG) и 125 ml 65 % хидразин. Сместа се довежда до кипене чрез нагряване с електрическа мантия, а дестилатът се отстранява, като температурата на съдържанието на съда се увеличава непрекъснато. Когато температурата на съда достигне 210 °C, се установява рефлукс и се поддържа още 3 h. След охлаждане реакционната смес и дестилатът се обединяват, изливат се в 3 l вода и се екстрахират с 3 x 100 mL хексан. След промиване на събраните екстракти с вода, разтворителят е отстранен, като са получени 22,0 g бледо сламено оцветена течност, която е свободна от хидрокси и карбонилни групи чрез инфрачервения спектър. Тази течност се дестилира при 120-140 °С при водна помпа, за да се получи 2,5-диметокси-1-етилбензен като бял течен продукт. Подкиселяването на отработената водна фаза с концентриран HCl води до получаването на тежко черно масло, което се екстрахира с 3 x 100 mL CH2Cl2. При отстраняване на разтворителя на ротационен изпарител се получава 78 g черен остатък, който се дестилира при 90-105 °C при 0,5 mm/Hg, за да се получи 67,4 g оранжево-кафяво масло, което в голяма степен представлява 2-етил-4-метоксифенол ( 3). Този материал би могъл да се използва евентуално като изходна суровина за етокси хомолози. Въпреки това, при реметилиране (с CH3I и KOH в метанол) са получени още около 28 g 2,5-диметоксиетилбензен.
Разтвор на 8,16 g 2,5-диметокси-1-етилбензен (3 ) в 30 ml CH2Cl2 се охлажда до 0 °C при добро разбъркване и в инертна атмосфера от He (или азот N2). След това се добавят 11,7 ml безводен станинов хлорид, последван от 3,95 ml дихлорметилметил етер по капки в продължение на 0,5 h. Разбърканата реакционна смес се оставя да достигне стайна температура, след което се държи на парна баня в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в 1 l вода, екстрахира се с 3 x 75 mL CH2Cl2 и събраните екстракти се промиват с разредена HCl. Органичната фаза се отстранява под вакуум, като се получава 10,8 g тъмно вискозно масло. То се дестилира при 90-110 °С при 0,2 mm/Hg, за да се получи безцветно масло, което при охлаждане се превръща в бели кристали. Добивът на 2,5-диметокси-4-етилбензалдехид (4 ) е 5,9 g материал, който има mp 46-47 °C. След пречистване чрез бисулфитен комплекс, mp се увеличава до 47-48 °C. Използването на алдехидния синтез на Вилсмайер (с POCl3 и N-метилформанилид) даде резултати, които бяха напълно непредсказуеми. Производното на маланонитрила (от 0,3 g от този алдехид и 0,3 g маланонитрил в 5 ml EtOH и капка триетиламин) образува червени кристали, които при рекристализация от толуол имат mp от 123-124 °C.
Разтвор на 21,0 g от нерекристализиралия 2,5-диметокси-4-етилбензалдехид (4) в 75 g нитрометан се третира с 4 g безводен амониев ацетат и се нагрява на парна баня за около 2 h. Протичането на реакцията се проследява най-добре чрез TLC анализ на суровата реакционна смес върху плочи от силикагел с CH2Cl2 като развиващ разтворител. Излишъкът от разтворител/реагент се отстранява под вакуум, като се получава гранулирано оранжево твърдо вещество, което се рекристализира от седем обема кипящ MeOH. След охлаждане във външна ледена вода в продължение на 1 час, жълтият кристален продукт се отстранява чрез филтриране, промива се със студен MeOH и се изсушава на въздух, за да се получат 13,4 g 2,5-диметокси-4-етил-бета-нитростирен (5). mp е 96-98 °C, който се подобрява до 99-100 °C след втора рекристализация от MeOH.
Общо 120 mL от 1,0 М разтвор на LAH в THF (120 mL от 1,0 М) се прехвърлят в колба с обем 3 гърла и 500 mL под инертна атмосфера при добро магнитно разбъркване. Този разтвор се охлажда до °C с външна ледено-водна баня, след което в продължение на 0,5 h се добавят 3,0 mL 100 % H2SO4. Следва разтвор на 5,85 g 2,5-диметокси-4-етил-бета-нитростирен (5) в 40 mL топъл THF. Реакционната смес се разбърква в продължение на 0,5 h, довежда се до стайна температура, нагрява се на парна баня в продължение на 0,5 h и след това се връща на стайна температура. Прибавянето на IPA по капки унищожава излишния хидрид, а някои 4,5 ml 5 % NaOH дават бяла извара, в основна органична среда. Тази смес се филтрира, промива се с THF и филтратът се изпарява, за да се получи 2,8 g почти бяло масло. Филтърният кек се ресуспендира в THF, прави се по-основен с допълнителни 15 ml 5 % NaOH, отново се филтрира и филтратът се отстранява, за да се получат още 2,8 g суров продукт. Тези остатъци се комбинират и дестилират при 90-100 °C при 0,25 mm/Hg, за да се получи безцветно масло. То се разтваря в 30 ml IPA, неутрализира се с концентриран HCl и се разрежда с 50 ml безводен Et2O, за да се получат, след спонтанна кристализация, филтриране, промиване с Et2O и изсушаване на въздуха, 3,87 g 2,5-диметокси-4-етилфениламин хидрохлорид (2С-Е) (6 ) като великолепни бели кристали.
Подобен добив може да се получи от редукцията на нитростирен в суспензия на LAH в THF, без да се използва H2SO4. С 11,3 g LAH в 300 mL сух THF се прибавя по капки разтвор на 13,4 g 2,5-диметокси-4-етил-бета-нитростирен (5 ) в 75 mL THF в продължение на 2 h. Сместа се поддържа при обратен поток още 8 h и се убива чрез внимателно прибавяне на 11 mL H2O, последвано от 11 mL 15 % NaOH и накрая още 33 mL H2O. Тази маса се филтрира, промива се с THF, а комбинираните филтрати и промивки се изпаряват до остатък под вакуум Приблизително 15 mL от остатъка се разтварят в 300 mL CH2Cl2 и се третират с 200 mL H2O, съдържащи 20 mL концентриран HCl. При разклащане на сместа се отлага маса от хидрохлоридна сол, която се разрежда с допълнително количество H2O. Органичната фаза се екстрахира с допълнително разредена HCL и тези водни фази се обединяват. След като се направи основна с 25 % NaOH, тази фаза отново се екстрахира с 3 x 75 ml CH2Cl2 и след отстраняване на разтворителя се получава 12,6 g безцветно масло. То се разтваря в 75 ml IPA и се неутрализира с концентрирана HCl. Образувалата се втвърдена маса се разхлабва с още 50 mL IPA, след което се филтрира. След промиване с Et2O и изсушаване на въздуха се получиха 7,7 g 2,5-диметокси-4-етилфенетиламин хидрохлорид (2С-Е) (6 ) под формата на блестящи бели кристали.
Синтез на 2С-Д (6)
В 1 L H2O, който се разбърква с магнит, се добавят последователно 62 g толухидрохинон ( 1), 160 ml 25% NaOH и 126 g диметилсулфат (DMS). След около 2 h реакционната смес вече не е основна и се добавят още 40 mL от 25% NaOH. Дори при разбъркване в продължение на още няколко дни реакционната смес остава основна. Тя се охлажда в 2,5 L H2O, екстрахира се с 3 x 100 mL CH2Cl2 и събраните екстракти се изчистват от разтворителя под вакуум. Останалите 56,4 g кехлибарено масло се дестилират при около 70 °C при 0,5 mm/Hg, за да се получат 49,0 g 2,5-диметокситолуол като бяла течност. Водните остатъци след подкиселяване дават фенолна фракция, която се дестилира при 75-100 °C при 0,4 mm/Hg, за да се получат 5,8 g бледожълт дестилат, който частично кристализира. Тези твърди частици (с mp от 54-62 °C) се отстраняват чрез филтриране и се получават 3,1 g твърдо вещество, което се рекристализира от 50 ml хексан, съдържащ 5 ml толуол. Получени са 2,53 g бял кристален продукт с mp 66-68 °C. Втората рекристализация (от хексан) повишава този mp до 71-72 °C. Литературната стойност, посочена за м.п. на 2-метил-4-метоксифенол (2), е 70-71 °C. Литературната стойност, посочена за м.п. на изомерния 3-метил-4-метоксифенол, е 44-46 °C.
Смес от 34,5 g POCl3 и 31,1 g N-метилформанилид (3) се нагрява в продължение на 10 min на парна баня, след което се добавят 30,4 g 2,5-диметокситолуен ( 2). Нагряването е продължило 2,5 h, а вискозната, черна, грозна каша е излята в 600 mL топла H2O и се разбърква за една нощ. Полученият гумист продукт с миниатюрни заешки капки се отстранява чрез филтриране и се изсмуква колкото е възможно по-свободен от H2O. 37,2 g мокър продукт се екстрахира на парна баня с 4 x 100 ml порции врящ хексан, който след декантиране и охлаждане дава общо 15,3 g жълт кристален продукт. След рекристализация от 150 ml врящ хексан се получават бледожълти кристали, които след изсушаване на въздуха до постоянно тегло представляват 8,7 g 2,5-диметокси-4-метилбензалдехид (4) и имат mp 83-84 °C. Синтезът с алдехид на Гатерман дава по-добър добив (60 % от теоретичния), но изисква използването на циановодороден газ. Производното на маланонитрила, от 5,7 g алдехид и 2,3 g маланонитрил в абсолютен EtOH, третиран с капка триетиламин, представлява оранжев кристален продукт. Пробата, рекристализирана от EtOH, дава mp от 138,5-139 °C.
Разтвор на 8,65 g 2,5-диметокси-4-метилбензалдехид (4) в 30 g нитрометан се третира с 1,1 g безводен амониев ацетат и се нагрява в продължение на 50 min на парна баня. При отстраняване на излишния нитрометан под вакуум се получават оранжеви кристали с тегло 12,2 g. Те се рекристализират от 100 ml IPA, като се получават жълти кристали от 2,5-диметокси-4-метил-бета-нитростирен с тегло, когато е сух, 7,70 g. М.п. е 117-118 °C и се увеличава до 118-119 °C при рекристализация отбензен/хептан 1:2.
Към добре разбъркана суспензия от 7,0 g LAH в 300 mL топъл THF в инертна атмосфера се добавят 7,7 g 2,5-диметокси-4-метил-бета-нитростирен (5 ) в 35 mL THF в продължение на 0,5 h. Тази реакционна смес се държи при обратен поток в продължение на 24 h, охлажда се до стайна температура и излишният хидрид се унищожава с 25 mL IPA. След това се добавят 7 mL 15% NaOH, последвани от 21 mL H2O. Гранулираната сива маса се филтрира, а филтърният кек се промива с 2 x 50 mL THF. Комбинираният филтрат и промивките са отстранени от летливите вещества под вакуум, за да се получи остатък с тегло 7,7 g, който е дестилиран при 90-115 °C при 0,3 mm/Hg, за да се получи 4,90 g чисто, бяло масло, което кристализира в приемника. То се разтваря в 25 ml IPA и се неутрализира с концентриран HCl, при което се получават незабавни кристали на солта. Те се диспергират с 80 ml безводен Et2O, филтрират се и се промиват с Et2O, за да се получат, след изсушаване на въздуха до постоянно тегло, 4,9 g пухкави бели кристали на 2,5-диметокси-4-метилфенетиламин хидрохлорид (2C-D) (6).
М.п. е 213-214 °С, което не се подобрява чрез рекристализация от смес CH3CN/IPA или от EtOH. Хидробромидната сол има mp от 183-184 °C. Ацетамидът, получен от свободната основа в пиридин, обработен с оцетния анхидрид, представлява бяло кристално твърдо вещество, което при рекристализация от воден MeOH има mp 116-117 °C.
Синтез на 2С-В (4)
Разтвор на 100 g 2,5-диметоксибензалдехид (1) в 220 g нитрометан се третира с 10 g безводен амониев ацетат и се нагрява на парна баня в продължение на 2,5 h при периодично завъртане. Тъмночервената реакционна смес се отстранява от излишния нитрометан под вакуум и остатъкът кристализира спонтанно. Този суров нитростирен се пречиства чрез смилане под IPA, филтриране и сушене на въздух, за да се получат 85 g 2,5-диметокси-бета-нитростирен (2 ) като жълто-оранжев продукт с достатъчна чистота за следващата стъпка. Допълнително пречистване може да се постигне чрез рекристализация от кипящ IPA.
2,5-диметокси-бета-нитростирен (2)
В кръглодънна колба от 2 L, снабдена с магнитна бъркалка и поставена под инертна атмосфера, се добавят 750 ml безводен THF, съдържащ 30 g LAH. След това в разтвор на THF се добавят 60 g 2,5-диметокси-бета-нитростирен (2). Окончателният разтвор е с мръсно жълто-кафяв цвят и се държи при температура на рефлукс в продължение на 24 h. След охлаждане излишният хидрид се унищожава чрез капково добавяне на IPA. След това се добавят 30 ml 15% NaOH, за да се превърнат неорганичните твърди вещества във филтрируема маса. Реакционната смес се филтрира, а филтърният кек се промива първо с THF и след това с MeOH. Комбинираните изходни течности и промивки се освобождават от разтворителя под вакуум и остатъкът се суспендира в 1,5 L H2O. Тя се подкиселява с HCl, промива се с 3 x 100 mL CH2Cl2, прави се силно основна с 25 % NaOH и се реекстрахира с 4 x 100 mL CH2Cl2. Събраните екстракти се лишават от разтворителя под вакуум, като се получава 26 g маслена утайка, която се дестилира при 120-130 °C при 0,5 mm/Hg, за да се получи 21 g бяло масло, 2,5-диметоксифенетиламин (2С-Н) (3 ), което много бързо поема въглероден диоксид от въздуха.
Към добре разбъркания разтвор на 24,8 g 2,5-диметоксифенетиламин (3 ) в 40 ml ледена оцетна киселина се добавят 22 g елементарен бром, разтворен в 40 ml оцетна киселина. След няколко минути се наблюдава образуване на твърди частици и едновременно с това отделяне на значително количество топлина. Реакционната смес се оставя да се върне на стайна температура, филтрира се и твърдите частици се промиват пестеливо със студена оцетна киселина. Това е хидробромидната сол. Съществуват много сложни солни форми, както полиморфи, така и хидрати, които могат да направят изолирането и характеризирането на 2С-В коварно. Най-щастливият път е да се образува неразтворимата хидрохлоридна сол чрез свободна основа. Цялата маса на намокрената с оцетна киселина сол се разтваря в топла H2O, прави се основна до най-малко pH 11 с 25 % NaOH и се екстрахира с 3 x 100 ml CH2Cl2. След отстраняване на разтворителя се получава 33,7 g остатък, който се дестилира при 115-130 °C и 0,4 mm/Hg. Бялото масло, 27,6 g, се разтваря в 50 mL H2O, съдържащо 7,0 g оцетна киселина. Този бистър разтвор се разбърква енергично и се обработва с 20 ml концентрирана HCl. Незабавно се образува безводната сол на 2,5-диметокси-4-бромофенетиламин хидрохлорид (2С-В) ( 4). Тази маса от кристали се отстранява чрез филтриране (тя може да се разхлаби значително чрез добавяне на още 60 mL H2O), промива се с малко H2O и след това с няколко 50 mL порции Et2O. При пълно изсушаване на въздуха се получиха 31,05 g фини бели иглички, с mp 237-239 °C с разлагане.
Когато в момента на добавяне на последната концентрирана HCl има твърде много H2O, се получава хидратирана форма на 2С-В. Хидробромидната сол се топи при 214,5-215 °C. Съобщава се, че ацетатната сол има температура на топене 208-209 °C.
Синтез на 2C-I (4)
Смес от 7,4 g фталов анхидрид и 9,05 g 2,5-диметоксифенетиламин (1) (за приготвянето му виж рецептата за синтез на 2С-В ) се нагрява с открит пламък. Образува се една прозрачна фаза със загуба на H2O. След като горещата стопилка остана спокойна в продължение на няколко минути, тя беше излята в кристализационна чиния, като се получи 14,8 g суров твърд продукт. Той беше повторно кристализиран от 20 ml CH3CN, като се внимаваше за ендотермично разтваряне и екзотермична кристализация. И двата прехода трябва да се извършват без бързане. След филтриране твърдото вещество се промива с 2 x 20 mL хексан и се изсушава на въздух до постоянно тегло. Получен е добив от 12,93 g N-(2-(2,5-диметоксифенил)етил)фталимид (2 ) под формата на електростатични жълти кристали, с mp 109-111 °C. Пробата, рекристализирана от IPA, е бяла, с mp 110-111 °C.
Към разтвора на 12,9 g N-(2-(2,5-диметоксифенил)етил)фталимид (2) в 130 mL топла (35 °C) оцетна киселина, който се разбърква енергично, се добавя разтвор на 10 g йоден монохлорид в 40 mL оцетна киселина. Разбърква се в продължение на 1 час, като се поддържа температура около 30 °C. Реакционната смес се излива в 1500 mL H2O и се екстрахира с 4 x 75 mL CH2Cl2. Екстрактите се събират, промиват се веднъж със 150 mL H2O, съдържащи 2,0 g натриев дитионит, и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получат 16,2 g N-(2-(2,5-диметокси-4-йодофенил)етил)фталимид (3 ) като жълто кехлибарено твърдо вещество с температура 133-141 °C. Това mp се подобрява чрез рекристализация от 75 ml CH3CN, като се получават 12,2 g бледожълто твърдо вещество с mp 149-151 °C. Малка проба от голямо количество IPA дава бял продукт, който се топи при 155,5-157 °C.
Разтвор на 12,2 g N-(2-(2,5-диметокси-4-йодофенил)етил)фталимид (3 ) в 150 ml горещ IPA се третира с 6,0 ml хидразин хидрат и бистрият разтвор се нагрява на парна баня. След няколко минути се образува бяло твърдо вещество, наподобяващо извара (1,4-дихидроксифтализин). Нагряването е продължило още няколко часа, реакционната смес е охладена и твърдите частици са отстранени чрез филтриране. Те се промиват с 2 x 10 mL EtOH, а събраният филтрат и промивките се лишават от разтворителя под вакуум, като се получава остатък, който при третиране с водна солна киселина дава 3,43 g обемни бели кристали.
След повторна кристализация от 2 тегловни части H2O, филтриране, промиване първо с IPA, а след това с Et2O и изсушаване на въздух, се получават 2,16 g 2,5-диметокси-4-йодофенетиламин хидрохлорид (2C-I) (4 ) като бяло микрокристално твърдо вещество с mp 246-247 °C.
Суров и рекристализиран 2,5-диметокси-4-йодофенетиламин хидрохлорид (2С-I) (4)
синтез на 2C-F (5)
Разтвор на 76,6 g 2,5-диметоксианилин (1) в 210 mL H2O, съдържащ 205 mL флуороборна киселина, се охлажда до 0 °C с външна ледена баня. След това се добавя бавно разтвор на 35 g натриев нитрит в 70 mL H2O. След още 0,5 h разбъркване утаените твърди частици се отстраняват чрез филтриране, промиват се първо със студена H2O, след това с MeOH и накрая с Et2O. При сушене на въздух се получават около 100 g от флуороборатната сол на анилина като тъмнолилаво-кафяви твърди вещества. Тази сол беше пиролизирана с предпазливо прилагане на пламък, като беше обърнато необходимото внимание както на риска от експлозия, така и на отделянето на много корозивния борен трифлуорид. Натрупаната в приемника течност се дестилира при около 120 °C и 20 mm/Hg и впоследствие се промива с разреден NaOH, за да се отстрани разтвореният борен трифлуорид. Продуктът, 2,5-диметоксифлуоробензен (2), е течно масло с цвят на слама, което тежи 7,0 g.
Към енергично разбъркан разтвор на 40,7 g 2,5-диметоксифлуоробензен (2) в 215 ml CH2Cl2, охладен с външна ледена баня, се добавят 135 g безводен станинов хлорид. След това се добавят по капки 26 g дихлорметил метилов етер със скорост, която не позволява прекомерно нагряване. Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура в продължение на 0,5 h, след което се охлажда, като се изхвърля в 500 g струпан лед, съдържащ 75 mL концентриран HCl. Тази смес се разбърква за още 1,5 h. Отделеният органичен слой се промива с 2 x 100 mL разреден HCl, след това с разреден NaOH, след това с H2O и накрая с наситен солен разтвор. При отстраняване на разтворителя под вакуум се получава твърд остатък, който се рекристализира от воден EtOH, като се получава 41,8 g 2,5-диметокси-4-флуоробензалдехид (3 ) с температура 99-100 °C.
Разтвор на 2,5 g 2,5-диметокси-4-флуорбензалдехид (3 ) в 15 ml оцетна киселина, съдържаща 1 g нитрометан, се третира с 0,2 g безводен амониев ацетат и се нагрява на парна баня в продължение на 4 h. След охлаждане и след разумно добавяне на H2O кристалите се отделят и се добавя допълнително H2O при добро разбъркване, докато се появят първите признаци на омасляване. Твърдите частици се отстраняват чрез филтриране и се рекристализират от ацетон, за да се получат 2,0 g 2,5-диметокси-4-флуоро-бета-нитростирен (4 ) с mp от 159-162 °C.
Към суспензия от 2,0 g LAH в 200 ml хладен безводен Et2O в инертна атмосфера се добавя THF разтвор на 2,5-dimethoxy-4-fluoro-beta-nitrostyrene (4). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h и след това се загрява за кратко до рефлукс. След охлаждане излишъкът от хидрид се унищожава чрез внимателно добавяне на H2O, а когато реакцията окончателно затихва, се добавят 2 ml 15 % NaOH, последвани от още 6 ml H2O. Основните неразтворими вещества се отстраняват чрез филтриране и се промиват с THF. Комбинираният филтрат и промивките се лишават от разтворител, като се получава остатъчно масло, което се поема в 10 mL IPA, неутрализира се с концентрирана HCl и получените твърди вещества се разреждат с безводен Et2O.
Белият кристален 2,5-диметокси-4-флуорофенетиламин хидрохлорид (5) (2C-F) се рекристализира от IPA, за да се получи изсушен на въздуха продукт от 0,5 g с температура 182-185 °C.
Синтез на 2С-П
Към разбъркания разтвор на 138 g p-диметоксибензен (1) в 400 ml CH2Cl2 се добавя суспензия от 172 g безводен AlCl3 в 500 ml CH2Cl2, която съдържа 92,5 g пропионилхлорид. След разбъркване в продължение на 1,5 h реакционната смес се излива в 2 L H2O, съдържащи лед. Фазите се разделят и водната фракция се екстрахира с 2 x 100 mL CH2Cl2. Органичната фаза и екстрактите се обединяват, промиват се веднъж с H2O и след това с 2 пъти по 100 ml 5 % NaOH. Разтворителят от органичната фаза се отстранява под вакуум, като се получава тъмно оцветен остатък. Той се дестилира при 150-165 °С при 20 mm/Hg, като се получава 170 g 2,5-диметоксипропиофенон като бледо кехлибарено масло. Подкиселяването на екстракта с натриев хидроксид, екстракцията с CH2Cl2 и изпаряването на разтворителя дават 3 g масло, което бавно кристализира. При рекристализацията на тези твърди вещества от MeOH се получава 1,0 g 2-хидрокси-5-метоксипропиофенон с температура 47-48 °C. Същата реакция на Фридел-Крафт, проведена в същия мащаб в CS2, а не в CH2Cl2, изисква понижена температура (5 °C) и 24-часов реакционен период. При този вариант на разтворител, със същата обработка и изолиране, се получават 76 g 2,5-диметоксипропиофенон ( 2) като бледо кехлибарено масло, кипящо при 130-137 °C при 4 mm/Hg.
Общо 150 g мъхест цинк се амалгамира чрез третиране с разтвор на 15 g живачен хлорид в 1 L H2O. След завихряне в продължение на 0,5 часа, фазата H2O е отстранена чрез декантиране и цинкът е добавен в колба с три гърла от 1 L. Към нея се добавят 20 ml H2O и 20 ml концентриран HCl, последвани от 20 g 2,5-ди-метоксипропиофенон ( 2 ), разтворен в 50 ml EtOH. Тази смес се държи на рефлукс с нагревателна мантия през нощта, като от време на време се добавя HCl, ако е необходимо, за да се поддържат киселинни условия. След като се охлади до стайна температура, остатъчните твърди частици се отстраняват чрез филтриране, а филтратът се екстрахира веднъж със 100 mL CH2Cl2 (това е горната фаза). След това е добавено достатъчно количество H2O, за да се позволи екстракция с 2 x 100 mL допълнителен CH2Cl2, като органичният разтворител е долната фаза. Комбинираните органични екстракти са промити два пъти с 5 % NaOH, последвани от едно промиване с разредена киселина. При отстраняване на разтворителя под вакуум се получава 18 g тъмнокафяво масло, което се дестилира при водната помпа, за да се получи 7,2 g 2,5-диметоксипропилбензен (3 ) като светложълто масло, кипящо при 90-130 °C.
Смес от 22 g 2,5-диметоксипропилбензен (3), 23 g POCl3 и 22 g N-метилформанилид се нагрява на парна баня в продължение на 1,5 h. Горещата, тъмна реакционна маса се излива в 1 L H2O, което позволява окончателното отделяне на 2,5-диметокси-4-n-пропилбензалдехид (4 ) като чисто жълто масло с тегло 14 g. Въпреки че хомоложните 4-етил и 4-бутил бензалдехиди са чисти кристални твърди вещества, този пропилов хомолог остава масло. Газовият хроматографски анализ показа, че той е около 90 % чист и се използва така, както е получен в етапите на нитростирена с нитрометан (тук) или нитроетан (под DOPR).
Към разтвора на 13 g 2,5-диметокси-4-н-пропилбензалдехид (4 ) в 100 ml нитрометан се добавят 1,3 g безводен амониев ацетат и сместа се държи при обратен поток в продължение на 1 h. Отстраняването на разтворителя/реактанта под вакуум дава спонтанно кристализираща маса от оранжеви твърди вещества, която се отстранява с помощта на малко MeOH. След филтриране и изсушаване на въздуха се получи 7,5 g 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилстирен (5 ) с mp 118-122 °C. При рекристализация от CH3CN се получава аналитична проба с mp 123-124 °C.
В колба с кръгло дъно от 1 L с магнитна бъркалка в инертна атмосфера се добавят 120 mL 1 M LAH в тетрахидрофуран. Този разбъркан разтвор се охлажда с външна ледена баня и се добавят, на капки, 3,2 mL 100 % H2SO4, прясно приготвен чрез добавяне на 13,5 g 20 % димящ H2SO4 към 15,0 g обикновен 96 % концентриран H2SO4. Когато добавянето приключи, общо 7,2 g сух 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилстирен (5) беше въведен като твърдо вещество на няколко партиди, срещу поток He, в продължение на 20 min. Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква за още 0,5 h, след което се довежда до рефлукс за 10 min на парна баня. Излишният хидрид се унищожава с 18 ml IPA, след което се добавя достатъчно количество 15 % NaOH, което прави алуминиевите оксиди ясно изразени основни и с филтрируема текстура. Неорганичните вещества се отстраняват чрез филтриране, а филтърният кек се промива допълнително с THF. Комбинираният филтрат и промивките се лишават от разтворител, като се получават няколко грама бледожълто масло, което се суспендира в голямо количество разреден H2SO4. Водната фаза се филтрира без неразтворими вещества, промива се с малко CH2Cl2 и се прави основна с воден NaOH. Тя се екстрахира с 3 x 40 ml CH2Cl2 и след отстраняване на разтворителя под вакуум се дестилират остатъчните 2 g белезникаво масло. Фракцията, която се дестилира при 100-110 °С при 0,3 mm/Hg, е бяла като вода, тежи 1,59 g и спонтанно кристализира. Тази фракция се разтваря в 7,5 ml топъл IPA и се неутрализира с 0,6 ml концентриран HCl.
Спонтанните кристали на 2,5-ди-метокси-4-н-пропилфенетиламин хидрохлорид (2C-P) (6 ) бяха суспендирани в 20 ml безводен Et2O, филтрирани, промити с Et2O и изсушени на въздух. Теглото е 1,65 g, а mp е 207-209 °C с предварително синтероване при 183 °C.
Синтез на 2С-Т-2 (7)
Към разтвора на 165 g 1,4-диметоксибензол (1) в 1 L CH2Cl2, на добре проветрено място и при добро разбъркване, внимателно се добавят 300 ml хлорсулфонова киселина. При добавяне на около половината от хлорната киселина се наблюдава интензивно отделяне на газ HCl и образуване на много твърди частици. С продължаването на добавянето те се разтвориха отново и образуваха бистър, тъмнозелен разтвор. Към края на добавянето отново се образуваха твърди частици. Когато всичко беше стабилно, бяха добавени 2 L H2O, по няколко ml наведнъж, пропорционално на интензивността на реакцията. Двете фази се разделят, а водната фаза се екстрахира с 2 x 75 mL CH2Cl2. Първоначалната органична фаза и екстрактите се комбинират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът е с тегло 162 g и представлява съвсем чист 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид (2), жълто кристално твърдо вещество с mp 115-117 °C. Не е необходимо да се пречиства допълнително за следващата стъпка и изглежда, че е стабилен при съхранение. Сулфонамидът, получен от този киселинен хлорид и амониев хидроксид, дава бели кристали от EtOH, с mp 147,5-148,5 °C.
Следващата реакция също е много енергична и трябва да се извършва на добре проветриво място. Към 400 ml разтвор на 25% H2SO4 (V/V) в бехерова чаша с големина най-малко 2 L се добавят 54 g 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид и сместа се нагрява на парна баня. Жълтите кристали на киселия хлорид изплуваха на повърхността на водния слой. Под ръка трябва да има 80 g цинков прах. Малко количество от Zn прах се поставя на едно място на повърхността на този полилей. При периодично разбъркване със стъклена пръчка се оставя температурата да се повиши. При около 60 или 70 °С на мястото, където е поставен цинкът, е протекла екзотермична реакция. Добавят се допълнителни куклички цинк и всяко малко място на екзотермична реакция се разнася със стъклената пръчка за разбъркване. Накрая реакцията се разпространи върху целия твърд повърхностен слой, като се наблюдаваше топене на киселинния хлорид и очевидно кипене на повърхността на H2O. Останалата част от 80 g цинков прах се добавя толкова бързо, колкото е размерът на реакционната съставка от 165 g 1,4-диметоксибензол в 1 L CH2Cl2, на добре проветриво място и при добро разбъркване се добавят предпазливо 300 mL хлорсулфонова киселина. При добавяне на около половината от хлорната киселина се наблюдава енергично отделяне на газ HCl и образуване на много твърди частици. С продължаването на добавянето те се разтвориха отново и образуваха бистър, тъмнозелен разтвор. Към края на добавянето отново се образуваха твърди частици. Когато всичко беше стабилно, бяха добавени 2 L H2O, по няколко ml наведнъж, пропорционално на интензивността на реакцията. Двете фази се разделят, а водната фаза се екстрахира с 2 x 75 mL CH2Cl2. Първоначалната органична фаза и екстрактите се комбинират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът е с тегло 162 g и представлява съвсем чист 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид, жълто кристално твърдо вещество с mp 115-117 °C. Не е необходимо да се пречиства допълнително за следващата стъпка и изглежда, че е стабилен при съхранение. Сулфонамидът, получен от този киселинен хлорид и амониев хидроксид, дава бели кристали от EtOH, с mp 147,5-148,5 °C.
Следващата реакция също е много енергична и трябва да се извършва на добре проветрено място. Към разтвор от 400 ml 25 % H2SO4 (V/V) в бехерова чаша с големина най-малко 2 L се добавят 54 g 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид (2) и сместа се нагрява на парна баня. Жълтите кристали на киселинния хлорид изплуваха на повърхността на водния слой. Под ръка трябва да има 80 g цинков прах. Малко количество от Zn прах се поставя на едно място на повърхността на този полилей. При периодично разбъркване със стъклена пръчка се оставя температурата да се повиши. При около 60 или 70 °С на мястото, където цинковият прах позволяваше, протичаше екзотермична реакция. След като нещата отново утихнаха, нагряването продължи 1 h на парна баня. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, тя се филтрира през хартия във фуния на Бюхнер, а остатъчният метал се промива със 100 mL CH2Cl2. Двуфазният филтрат се отделя, а долната, водна фаза се екстрахира с 2 x 75 mL CH2Cl2. Добавянето на 2 L H2O към водната фаза я превръща в горната фаза на екстракцията и тя отново се екстрахира с 2 x 75 mL CH2Cl2. Органичните екстракти се обединяват (промиването с H2O е по-трудно, отколкото си струва) и разтворителят се отстранява под вакуум. Светло кехлибареният остатък (30,0 g) се дестилира при 70-80 °C при 0,3 mm/Hg, за да се получи 25,3 g 2,5-диметокситиофенол (3 ) като бяло масло. Този химикал със сигурност не е централно активен, но е най-ценният прекурсор за всички членове на семейството на 2С-Т.
Следващата реакция също е много енергична и трябва да се извършва на добре проветрено място. Към разтвор от 400 ml 25 % H2SO4 (V/V) в бехерова чаша с големина най-малко 2 L се добавят 54 g 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид (2) и сместа се нагрява на парна баня. Жълтите кристали на киселинния хлорид изплуваха на повърхността на водния слой. Под ръка трябва да има 80 g цинков прах. Малко количество от Zn прах се поставя на едно място на повърхността на този полилей. При периодично разбъркване със стъклена пръчка се оставя температурата да се повиши. При около 60 или 70 °С на мястото, където цинковият прах позволяваше, протичаше екзотермична реакция. След като нещата отново утихнаха, нагряването продължи 1 h на парна баня. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, тя се филтрира през хартия във фуния на Бюхнер, а остатъчният метал се промива със 100 mL CH2Cl2. Двуфазният филтрат се отделя, а долната, водна фаза се екстрахира с 2 x 75 mL CH2Cl2. Добавянето на 2 L H2O към водната фаза я превръща в горната фаза на екстракцията и тя отново се екстрахира с 2 x 75 mL CH2Cl2. Органичните екстракти се обединяват (промиването с H2O е по-трудно, отколкото си струва) и разтворителят се отстранява под вакуум. Светло кехлибареният остатък (30,0 g) се дестилира при 70-80 °C при 0,3 mm/Hg, за да се получи 25,3 g 2,5-диметокситиофенол (3 ) като бяло масло. Този химикал със сигурност не е централно активен, но е най-ценният прекурсор за всички членове на семейството на 2С-Т.
Към разтвора на 3,4 g KOH пелети в 75 ml кипящ EtOH се добавя разтвор на 10,0 g 2,5-диметокситиофенол (3 ) в 60 ml EtOH, последван от 10,9 g етилбромид. Реакцията е екзотермична, с незабавно отлагане на бели твърди вещества. То се нагрява на парна баня в продължение на 1,5 h, добавя се към 1 L H2O, подкиселява се с HCl и се екстрахира с 3 x 100 mL CH2Cl2. Събраните екстракти се промиват със 100 mL 5 % NaOH и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът е 2,5-диметоксифенил етил сулфид (4), който представлява бледо кехлибарено масло с тегло около 10 g и който е достатъчно чист, за да се използва в следващата реакция без дестилация.
Смес от 19,2 POCl3 и 18,0 g N-метилформанилид се нагрява за кратко на парна баня. Към този разтвор с цвят на бордо се прибавя горепосоченият 2,5-диметоксифенил етилсулфид (4) и сместа се нагрява още 20 минути на парна баня. След това се прибавя към 500 ml добре разбъркана топла H2O (предварително загрята до 55 °C) и разбъркването продължава 1,5 h, след което маслената фаза напълно се втвърдява до консистенция, подобна на кафява захар. Твърдите частици се отстраняват чрез филтриране и се промиват допълнително с H2O. След като се изсмучат възможно най-сухо, тези твърди частици се разтварят в 50 ml кипящ MeOH, който след охлаждане в ледена баня отлага почти бели кристали на 2,5-диметокси-4-(етилтио)-бензалдехид (5). След филтриране, скромно промиване със студен MeOH и изсушаване на въздух до постоянно тегло се получава 11,0 g продукт с mp 86-88 °C. Рекристализацията на малка проба отново от MeOH даде аналитична проба с mp 87-88 °C.
Към разтвора на 11,0 g 2,5-диметокси-4-(етилтио)бензалдехид (5) в 100 g нитрометан се добавят 0,5 g безводен амониев ацетат и сместа се нагрява на парна баня в продължение на 80 min (протичането на тази реакция трябва да се следи чрез TLC, за да се определи моментът, в който изходният алдехид е изразходван). Излишният нитрометан се отстранява под вакуум, като се оставя остатък, който спонтанно се превръща в оранжево-червени кристали. Те се изстъргват, за да се получат 12,9 g суров 2,5-диметокси-4-етилтио-бета-нитростирен (6 ) с температура 152-154 °C. Пробата, рекристализирана от толуол, е с цвят на тиква и с mp 148-149 °C. Друга проба от ацетон се топи при 149 °C рязко и е светлооранжева. От IPA се получиха ефектни флуоресцентни оранжеви кристали, с mp 151-152 °C.
Суспензия от 12,4 g LAH в 500 mL безводен THF се разбърква под He. Към нея се прибавят 12,4 g 2,5-диметокси-4-етилтио-бета-нитростирен (6 ) в малко THF и сместа се държи при обратен поток в продължение на 24 h. След като реакционната смес се върне на стайна температура, излишъкът от хидрид се унищожава чрез предпазливо прибавяне на 60 mL IPA, последвано от 20 mL 5% NaOH, последвано на свой ред от достатъчно H2O, за да се придаде бял гранулиран характер на оксидите. Реакционната смес се филтрира, а филтърната утайка се промива първо с THF, а след това с MeOH. Премахването на разтворителите от комбинирания филтрат и промивките под вакуум дава 9,5 g жълто масло. То се прибавя към 1 L разреден HCl и се промива с 2 x 100 ml CH2Cl2, при което се отстранява целият цвят. След като водната фаза се направи основна с 25 % NaOH, тя се екстрахира с 3 x 100 mL CH2Cl2, екстрактите се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи 7,3 g бледо кехлибарено масло. Дестилацията при 120-130 °C и 0,3 mm/Hg дава 6,17 g чисто бяло масло. То се разтваря в 80 ml IPA и се неутрализира с концентрирана HCl, като се образуват незабавни кристали на 2,5-диметокси-4-етилтиофенетиламин хидрохлорид (2С-Т-2) ( 7).
Добавя се равен обем безводен Et2O и след пълно смилане и смесване солта се отстранява чрез филтриране, промива се с Et2O и се изсушава на въздух до постоянно тегло. Получените бели кристали са с тегло 6,2 g.
Синтез на 2С-Т-7 (5)
Към разтвора на 3,4 g KOH на гранули в 50 ml горещ MeOH се добавя смес от 6,8 g 2,5-диметокситиофенол (1) (вж. под рецептата за 2C-T-2 за приготвянето му) и 7,4 g n-пропилбромид, разтворен в 20 ml MeOH. Реакцията е екзотермична, с отлагане на бели твърди вещества. То се нагрява на парна баня в продължение на 0,5 h, добавя се към 800 mL H2O, добавя се допълнително воден NaOH, докато pH стане основно, и се екстрахира с 3 x 75 mL CH2Cl2. Събраните екстракти се промиват с разреден NaOH, а разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът е 2,5-диметоксифенил n-пропил сулфид (2), който се получава като бледожълто масло и тежи 8,9 g. Той има лек, приятен плодов мирис и е достатъчно чист, за да се използва в следващата реакция без дестилация.
Смес от 14,4 g POCl3 и 13,4 g N-метилформанилид се нагрява в продължение на 10 min на парна баня. Към този разтвор с цвят на бордо се добавят 8,9 g 2,5-диметоксифенил n-пропил сулфид (2) и сместа се нагрява още 25 min на парна баня. След това се добавя към 800 ml добре разбъркана топла H2O (предварително загрята до 55 °C) и разбъркването продължава до пълното втвърдяване на маслената фаза (около 15 минути). Получените кафяви захароподобни твърди вещества се отстраняват чрез филтриране и се промиват с допълнителна H2O. След като се изсмучат възможно най-сухо, те се разтварят в равно тегло врящ MeOH, който след охлаждане в ледена баня отлага бледи кристали с цвят на слонова кост. След филтриране, скромно промиване със студен MeOH и изсушаване на въздух до постоянно тегло се получи 8,3 g 2,5-диметокси-4-(n-пропил-тио)бензалдехид (3 ) с m.p. 73-76 °C. Рекристализацията от 2,5 обема MeOH даде бяла аналитична проба с mp 76-77 °C.
Към разтвора на 4,0 g 2,5-диметокси-(n-пропилтио)бензалдехид (3 ) в 20 g нитрометан се добавя 0,23 g безводен амониев ацетат и сместа се нагрява на парна баня в продължение на 1 h. Бистрият оранжев разтвор се декантира от някои неразтворими материали и излишният нитрометан се отстранява под вакуум. Останалият оранжево-жълт кристален материал се кристализира от 70 ml врящ IPA, който при бавно охлаждане отлага 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилтиостирен (4 ) като оранжеви кристали. След отстраняването им чрез филтриране и изсушаване на въздуха до постоянно тегло, те тежат 3,6 g и имат mp 120-121 °C.
Разтвор на LAH (132 mL от 1 М разтвор в THF) се охлажда под инертна атмосфера до 0 °C с външна ледена баня. При добро разбъркване се добавят 3,5 mL 100% H2SO4 на капки, за да се сведе до минимум овъгляването. Последва добавянето на 8,4 g 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилтиостирен (4 ) в 50 mL безводен THF. Наблюдава се незабавна загуба на цвят. След няколко минути по-нататъшно разбъркване температурата се повишава до лек рефлукс на парна баня, след което всичко се охлажда отново до 0 °C. Излишният хидрид се унищожава чрез внимателно добавяне на IPA (необходими 21 ml), последвано от достатъчно количество 5 % NaOH, за да се придаде бял гранулиран характер на оксидите и да се гарантира, че реакционната смес е основна (използвани са 15 ml). Реакционната смес се филтрира, а филтърната утайка се промива първо с THF и след това с IPA. Филтратът и промивките се комбинират и се изчистват от разтворителя под вакуум, като се получават около 6 g бледо кехлибарено масло. Без по-нататъшно пречистване, това масло се дестилира при 140-150 °С при 0,25 mm/Hg, за да се получи 4,8 g продукт като чисто бяло масло. То се разтваря в 25 ml IPA и се неутрализира с концентриран HCl, като се образуват незабавни кристали на хидрохлоридната сол в алкохолния разтворител. Добавя се равен обем безводен Et2O и след пълно смилане и смесване 2,5-диметокси-4-н-пропилтиофенетиламин хидрохлорид (2С-Т-7) (5) се отстранява чрез филтриране, промива се с Et2O и се изсушава на въздух до постоянно тегло. Получените ефектни бели кристали са с тегло 5,2 g.
Last edited:
. 
