Синтез на проскалин
- Thread starter Dr. X
- Start date
Това е от книгата PIHKAL на Шулгин:
-ПРОКСИФЕНЕТИЛАМИН
СИНТЕЗА: Разтвор на 5,8 g хомосирингонитрил (за синтеза му вижте в точка Д), 100 mg децилтриетиламониев йодид и 10 g n-пропилбромид в 50 ml безводен ацетон се третира с 6.Към сместа са добавени още 5 g n-пропил бромид и рефлуксирането е продължило още 48 h. Сместа е филтрирана, твърдите частици са промити с ацетон, а комбинираният филтрат и промивките са лишени от разтворителя под вакуум. Остатъкът се суспендира в подкиселена Н2О и се екстрахира с 3х175 ml CH2Cl2. Обединените екстракти се промиват с 2х50 mL 5% NaOH, веднъж с разреден HCl (който изсветлява цвета на екстракта) и след това се лишават от разтворителя под вакуум, като се получава 9,0 g тъмножълто масло. То се дестилира при 132-142 °С при 0,3 mm/Hg, за да се получи 4,8 g 3,5-диметокси-4--пропоксифенилацетонитрил като прозрачно жълто масло. Аналитичен анализ. (C13H17NO3) C H N.
Разтвор на 4,7 g 3,5-диметокси-4--пропоксифенилацетонитрил в 20 mL THF се третира с 2,4 g натриев борхидрид на прах. Към тази добре разбъркана суспензия се добавят на капки 1,5 ml трифлуороцетна киселина. В резултат на екзотермичната реакция се отделя интензивно газ. Разбъркването е продължило 1 час, след което всичко е излято в 300 ml H2O. Тя се подкиселява внимателно с разредена H2SO4 и се промива с 2х75 mL CH2Cl2. Водната фаза се прави основна с разреден NaOH, екстрахира се с 2x75 mL CH2Cl2, екстрактите се събират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се дестилира при 115-125 °C при 0,3 mm/Hg, за да се получи 1,5 ml безцветно масло, което след разтваряне в 5 ml IPA, неутрализиране с 27 капки концентриран HCl и разреждане с 25 ml безводен Et2O дава 1,5 g 3,5-диметокси-4--пропоксифетиламин хидрохлорид (P) като ефектни бели кристали. Процесът на каталитично хидрогениране за редуциране на нитрила (вж. точка Д) също е успешен с този материал. Мр е 170-172 °C. Анализ. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(вж. първия ред на SYNTHESIS по-горе, за да се разбере защо е включен този следващ ред)
СИНТЕЗА: Към разтвора на 72,3 g 2,6-диметоксифенол в 400 ml MeOH са добавени 53,3 g 40% воден разтвор на диметиламин, последван от 40 g 40% воден разтвор на формалдехид. Тъмният разтвор се нагрява под рефлукс в продължение на 1,5 часа на парна баня. След това летливите вещества се отстраняват под вакуум, като се получава тъмен мазен остатък от 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенол. Този остатък се разтваря в 400 mL IPA, към който се добавят 50 mL метил йодид. При спонтанно екзотермичната реакция се отлагат кристали в рамките на 3 минути, оставя се да се върне на стайна температура и се разбърква от време на време в продължение на 4 h. Твърдите вещества се отстраняват чрез филтриране, промиват се със студен IPA и се оставят да изсъхнат на въздух, като се получава 160 g метиодид на 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенол като кремаво на цвят кристално твърдо вещество.
Суспензия от 155 g от горепосочения метиодид на 2,6-диметокси-4-диметиламинофенол в 600 ml H2O се третира с разтвор на 130 g KCN в 300 ml H2O. Реакционната смес се нагрява на парна баня в продължение на 6 h, през което време се наблюдава пълно разтваряне, развитие на кафеникав цвят с яркосин филм по повърхността и стените на колбата и плавно отделяне на фини газови мехурчета. Горещата реакционна смес се излива в 1,2 l H2O и се подкиселява с концентриран HCl (внимателно, отделяне на HCN). Водният разтвор се екстрахира с 3x150 ml CH2Cl2, екстрактите се събират, промиват се с наситен NaHCO3, който отстранява голяма част от цвета. Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получават около 70 g вискозно черно масло. То се дестилира при 0,4 mm/Hg при 150-160 °C, за да се получат 52,4 g хомосирингонитрил (3,5-диметокси-4-хидроксифенилацетонитрил) като бяло масло, което спонтанно кристализира до лъскави бели кристали, които се топят при 57-58 °C.
Разтвор на 5,75 g хомосирингонитрил и 12,1 g етилов йодид в 50 ml сух ацетон се третира с 6,9 g фино стрита на прах безводна K2CO3 и се държи при обратен поток в продължение на 18 h. Сместа се разрежда със 100 mL Et2O, филтрира се и разтворителят на филтрата се отстранява под вакуум Остатъкът се рекристализира от Et2O/хексан, за да се получат 5,7 g 3,5-диметокси-4-етоксифенилацетонитрил с mp 57-58 °C. Анализ. (C12H15NO3) C,H,N.
Разтвор на 2,21 g 3,5-диметокси-4-етоксифенилацетонитрил в 25 ml EtOH, съдържащ 2,5 ml концентриран HCl и 400 mg 10% паладий върху дървени въглища, е разклащан в атмосфера на водород от 50 lb/sq.in. в продължение на 24 h. Към реакционната суспензия е добавен целит и след филтриране разтворителите са отстранени под вакуум. Остатъкът се рекристализира от IPA/Et2O, за да се получат 2,14 g 3,5-диметокси-4-етоксифенетиламин хидрохлорид (Е) с mp 166-167 °C.
Синтез от сирингалдехид: Добре разбъркана суспензия от 21,9 g сирингалдехид в 45 ml H2O се нагрява до рефлукс в нагревателна мантия. След това се добавя разтвор на 15 g NaOH в 60 mL H2O. Нагряването и разбъркването продължават, докато образуваните твърди частици се разтворят отново. В продължение на 10 min се добавят 23 g диетилсулфат, след което обратното окисляване продължава 1 h. Четири допълнителни порции от по 5 g диетилсулфат и 6 mL 20% NaOH се добавят последователно към кипящия разтвор в продължение на 2 h. Охладената реакционна смес се екстрахира с Et2O, екстрактите се събират и се изсушават над безводен MgSO4, обезцветяват се с Norite и се изчистват от разтворителя. Суровият 3,5-диметокси-4-етокси-бензалдехид е с тегло 21,8 g и се топи при 51-52 °C.
Разтвор на 14,7 g 3,5-диметокси-4-етоксибензалдехид и 7,2 ml нитрометан в 50 ml ледена оцетна киселина се третира с 4,4 g безводен амониев ацетат и се държи при обратен поток в продължение на 30 min. Охлаждането на реакцията позволява образуването на жълти кристали, които се отстраняват чрез филтриране и се промиват пестеливо със студена оцетна киселина. Изсушеният 3,5-диметокси-4-етокси-бета-нитростирен е с тегло 11,5 g и се топи при 108-109 °C след рекристализация от EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Алтернативно, този продукт може да се получи от 3,9 g. 3,5-диметокси-4-етоксибензалдехид в 60 ml нитрометан, съдържащ 0,7 g амониев ацетат, и се нагрява на парна баня в продължение на 1 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, а остатъкът се разтваря в минимално количество горещ MeOH. След филтриране и изсушаване на въздуха охлаждането осигурява 2,3 g яркожълти кристали на 3,5-диметокси-4-етокси-бета-нитростирен с mp 105-107 °C.
Разтвор на 2,25 g LAH в 45 ml безводен THF се разбърква енергично и се охлажда до 0 °C под налягане He. Добавят се 1,5 ml 100% H2SO4 на капки, последвано от 2,3 g 3,5-диметокси-4-етокси-бета-нитростирен в безводен THF. След като добавянето е завършило, сместа е оставена да се разбърква в продължение на 30 min, след което е приведена към стайна температура. Нереагиралият хидрид се разгражда с 2,3 ml H2O в THF, последвано от добавянето на 9,2 ml 15% NaOH. Бялата суспензия се филтрира, филтърният кек се промива с THF, филтратът и промивките се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 300 mL разредена H2SO4, промива се с 2x75 mL CH2Cl2, прави се основен с 25% NaOH и продуктът се екстрахира с 3x75 mL CH2Cl2. След отстраняване на разтворителя остатъкът се дестилира при 110-120 °C при 0,3 mm/Hg, като се получава 1,4 g безцветно масло. Разтворът на това масло в 20 mL IPA се неутрализира със 17 капки концентриран HCl и се разрежда със 100 mL безводен Et2O. След няколко минути се наблюдава спонтанно образуване на бели кристали на 3,5-диметокси-4-етоксифенетиламин хидрохлорид (Е), който се рекристализира от 40 ml кипящ EtOAc, съдържащ 1 ml MeOH. Мр е 165-166 °C.
#140 P
ПРОСКАЛИН; 3,5-ДИМЕТОКСИ-4- -ПРОКСИФЕНЕТИЛАМИН СИНТЕЗА: Разтвор на 5,8 g хомосирингонитрил (за синтеза му вижте в точка Д), 100 mg децилтриетиламониев йодид и 10 g n-пропилбромид в 50 ml безводен ацетон се третира с 6.Към сместа са добавени още 5 g n-пропил бромид и рефлуксирането е продължило още 48 h. Сместа е филтрирана, твърдите частици са промити с ацетон, а комбинираният филтрат и промивките са лишени от разтворителя под вакуум. Остатъкът се суспендира в подкиселена Н2О и се екстрахира с 3х175 ml CH2Cl2. Обединените екстракти се промиват с 2х50 mL 5% NaOH, веднъж с разреден HCl (който изсветлява цвета на екстракта) и след това се лишават от разтворителя под вакуум, като се получава 9,0 g тъмножълто масло. То се дестилира при 132-142 °С при 0,3 mm/Hg, за да се получи 4,8 g 3,5-диметокси-4-
-пропоксифенилацетонитрил като прозрачно жълто масло. Аналитичен анализ. (C13H17NO3) C H N.Разтвор на 4,7 g 3,5-диметокси-4-
-пропоксифенилацетонитрил в 20 mL THF се третира с 2,4 g натриев борхидрид на прах. Към тази добре разбъркана суспензия се добавят на капки 1,5 ml трифлуороцетна киселина. В резултат на екзотермичната реакция се отделя интензивно газ. Разбъркването е продължило 1 час, след което всичко е излято в 300 ml H2O. Тя се подкиселява внимателно с разредена H2SO4 и се промива с 2х75 mL CH2Cl2. Водната фаза се прави основна с разреден NaOH, екстрахира се с 2x75 mL CH2Cl2, екстрактите се събират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се дестилира при 115-125 °C при 0,3 mm/Hg, за да се получи 1,5 ml безцветно масло, което след разтваряне в 5 ml IPA, неутрализиране с 27 капки концентриран HCl и разреждане с 25 ml безводен Et2O дава 1,5 g 3,5-диметокси-4--пропоксифетиламин хидрохлорид (P) като ефектни бели кристали. Процесът на каталитично хидрогениране за редуциране на нитрила (вж. точка Д) също е успешен с този материал. Мр е 170-172 °C. Анализ. (C13H22ClNO3) C,H,N.(вж. първия ред на SYNTHESIS по-горе, за да се разбере защо е включен този следващ ред)
#72 E; ЕСКАЛИН
3,5-DIMETHOXY-4-ETHOXYPHENETHYLAMINEСИНТЕЗА: Към разтвора на 72,3 g 2,6-диметоксифенол в 400 ml MeOH са добавени 53,3 g 40% воден разтвор на диметиламин, последван от 40 g 40% воден разтвор на формалдехид. Тъмният разтвор се нагрява под рефлукс в продължение на 1,5 часа на парна баня. След това летливите вещества се отстраняват под вакуум, като се получава тъмен мазен остатък от 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенол. Този остатък се разтваря в 400 mL IPA, към който се добавят 50 mL метил йодид. При спонтанно екзотермичната реакция се отлагат кристали в рамките на 3 минути, оставя се да се върне на стайна температура и се разбърква от време на време в продължение на 4 h. Твърдите вещества се отстраняват чрез филтриране, промиват се със студен IPA и се оставят да изсъхнат на въздух, като се получава 160 g метиодид на 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенол като кремаво на цвят кристално твърдо вещество.
Суспензия от 155 g от горепосочения метиодид на 2,6-диметокси-4-диметиламинофенол в 600 ml H2O се третира с разтвор на 130 g KCN в 300 ml H2O. Реакционната смес се нагрява на парна баня в продължение на 6 h, през което време се наблюдава пълно разтваряне, развитие на кафеникав цвят с яркосин филм по повърхността и стените на колбата и плавно отделяне на фини газови мехурчета. Горещата реакционна смес се излива в 1,2 l H2O и се подкиселява с концентриран HCl (внимателно, отделяне на HCN). Водният разтвор се екстрахира с 3x150 ml CH2Cl2, екстрактите се събират, промиват се с наситен NaHCO3, който отстранява голяма част от цвета. Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получават около 70 g вискозно черно масло. То се дестилира при 0,4 mm/Hg при 150-160 °C, за да се получат 52,4 g хомосирингонитрил (3,5-диметокси-4-хидроксифенилацетонитрил) като бяло масло, което спонтанно кристализира до лъскави бели кристали, които се топят при 57-58 °C.
Разтвор на 5,75 g хомосирингонитрил и 12,1 g етилов йодид в 50 ml сух ацетон се третира с 6,9 g фино стрита на прах безводна K2CO3 и се държи при обратен поток в продължение на 18 h. Сместа се разрежда със 100 mL Et2O, филтрира се и разтворителят на филтрата се отстранява под вакуум Остатъкът се рекристализира от Et2O/хексан, за да се получат 5,7 g 3,5-диметокси-4-етоксифенилацетонитрил с mp 57-58 °C. Анализ. (C12H15NO3) C,H,N.
Разтвор на 2,21 g 3,5-диметокси-4-етоксифенилацетонитрил в 25 ml EtOH, съдържащ 2,5 ml концентриран HCl и 400 mg 10% паладий върху дървени въглища, е разклащан в атмосфера на водород от 50 lb/sq.in. в продължение на 24 h. Към реакционната суспензия е добавен целит и след филтриране разтворителите са отстранени под вакуум. Остатъкът се рекристализира от IPA/Et2O, за да се получат 2,14 g 3,5-диметокси-4-етоксифенетиламин хидрохлорид (Е) с mp 166-167 °C.
Синтез от сирингалдехид: Добре разбъркана суспензия от 21,9 g сирингалдехид в 45 ml H2O се нагрява до рефлукс в нагревателна мантия. След това се добавя разтвор на 15 g NaOH в 60 mL H2O. Нагряването и разбъркването продължават, докато образуваните твърди частици се разтворят отново. В продължение на 10 min се добавят 23 g диетилсулфат, след което обратното окисляване продължава 1 h. Четири допълнителни порции от по 5 g диетилсулфат и 6 mL 20% NaOH се добавят последователно към кипящия разтвор в продължение на 2 h. Охладената реакционна смес се екстрахира с Et2O, екстрактите се събират и се изсушават над безводен MgSO4, обезцветяват се с Norite и се изчистват от разтворителя. Суровият 3,5-диметокси-4-етокси-бензалдехид е с тегло 21,8 g и се топи при 51-52 °C.
Разтвор на 14,7 g 3,5-диметокси-4-етоксибензалдехид и 7,2 ml нитрометан в 50 ml ледена оцетна киселина се третира с 4,4 g безводен амониев ацетат и се държи при обратен поток в продължение на 30 min. Охлаждането на реакцията позволява образуването на жълти кристали, които се отстраняват чрез филтриране и се промиват пестеливо със студена оцетна киселина. Изсушеният 3,5-диметокси-4-етокси-бета-нитростирен е с тегло 11,5 g и се топи при 108-109 °C след рекристализация от EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Алтернативно, този продукт може да се получи от 3,9 g. 3,5-диметокси-4-етоксибензалдехид в 60 ml нитрометан, съдържащ 0,7 g амониев ацетат, и се нагрява на парна баня в продължение на 1 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, а остатъкът се разтваря в минимално количество горещ MeOH. След филтриране и изсушаване на въздуха охлаждането осигурява 2,3 g яркожълти кристали на 3,5-диметокси-4-етокси-бета-нитростирен с mp 105-107 °C.
Разтвор на 2,25 g LAH в 45 ml безводен THF се разбърква енергично и се охлажда до 0 °C под налягане He. Добавят се 1,5 ml 100% H2SO4 на капки, последвано от 2,3 g 3,5-диметокси-4-етокси-бета-нитростирен в безводен THF. След като добавянето е завършило, сместа е оставена да се разбърква в продължение на 30 min, след което е приведена към стайна температура. Нереагиралият хидрид се разгражда с 2,3 ml H2O в THF, последвано от добавянето на 9,2 ml 15% NaOH. Бялата суспензия се филтрира, филтърният кек се промива с THF, филтратът и промивките се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 300 mL разредена H2SO4, промива се с 2x75 mL CH2Cl2, прави се основен с 25% NaOH и продуктът се екстрахира с 3x75 mL CH2Cl2. След отстраняване на разтворителя остатъкът се дестилира при 110-120 °C при 0,3 mm/Hg, като се получава 1,4 g безцветно масло. Разтворът на това масло в 20 mL IPA се неутрализира със 17 капки концентриран HCl и се разрежда със 100 mL безводен Et2O. След няколко минути се наблюдава спонтанно образуване на бели кристали на 3,5-диметокси-4-етоксифенетиламин хидрохлорид (Е), който се рекристализира от 40 ml кипящ EtOAc, съдържащ 1 ml MeOH. Мр е 165-166 °C.