Синтез на флуороамфетамин (4-FA и 2-FA) без прекурсори INCB

[G.Patton]

Въведение

В тази тема искам да представя синтеза на 4-флуороамфетамин (4-FA). Особеност на този синтез е, че той почти не приема забранените от INCB (Международен съвет за контрол на наркотиците) прекурсори. Нитроетанът може да се синтезира сам (вж. линковете). Тук е представен цялостен синтез от 4-хлорбензалдехид, но можете да опростите пътя си със закупуване на 4-флуорбензалдехид.

4-флуороамфетаминът субективно е много подобен на амфетамина, но с известен ефект върху освобождаването на серотонин, което вероятно прави ефекта с нотка на действие, подобно на MDMA. Данните за взаимодействието с рецепторите показват, че рацемичният р-флуороамфетамин е 2/3 по-силен от d-амфетамина, което вероятно предполага, че рацемичните версии на двете лекарства са почти равностойни. Изглежда, че това е интересен аналог на амфетамина за използване като стимулант, а вероятно такъв е и все още неизпитваният 4-флуорометамфетамин. Синтезът на 2-флуороамфетамин протича по подобен начин. Той има по-изразен стимулиращ ефект от 4-FA, при който преобладават ефектите на MDMA. 2-флуороамфетаминът е добра алтернатива на амфетамина, само че в малко по-висока доза. Тези вещества не са включени в списъците със забранени вещества на конвенцията INCB, но са аналози или производни според много местни закони.

Обща информация

Реакцията е доста праволинейна за подобно съединение, но има няколко разлики. Първата стъпка е кондензацията на Хенри на 4-флуорбензалдехид с нитроетан, която протича в умерен добив с n-бутиламин като катализатор при обратен поток. Използването на етилендиамониев диацетат като катализатор при стайна температура води до миниатюрен добив. Добивът е по-добър, ако реакционната смес се охлади във фризера преди филтриране. Друг вариант би бил реакцията да се извърши в 100 ml рефлуксиращ толуол вместо изопропанол и да се използва уловка на Дийн-Старк за отделяне на образуваната в реакцията вода, която би ускорила реакцията. Не е известно обаче колко добре би работила тази техника, добивът не се е подобрил при използването на етиламин като катализатор и изсушаването на реакционната смес върху молекулярни сита.

Във втория етап на реакцията междинният нитропропен се редуцира с литиево-алуминиев хидрид, но в този случай се използва нетрадиционна процедура. Вместо да се добавя нитроалканът към разтвора на LAH, към разтвора на нитроалкана се добавя разтвор на LAH на капки. Това се прави, за да се сведат до минимум страничните реакции. Излишният LAH може да дехалогенира флуорния атом от субстрата, образувайки обикновен амфетамин, което не е това, което искаме. Чрез използването на тази последователност на добавяне се гарантира, че нитроалконът винаги е в излишък, а не LAH.

Друг начин за редуциране на нитроалкона до амфетамин е реакцията да се извърши на два етапа, като първо се редуцира двойната връзка с натриев борхидрид, а след това се редуцира останалата нитрогрупа до амин с помощта на цинкова/формова киселина.

Също така трябва да спомена, че 2- или 4-FP2NP могат да бъдат редуцирани по метода Al/Hg доста добре, както при синтеза на амфетамин.

Оценка на трудността: 5/10

Оборудване и стъклария.

• 500 мл колба с четири гърла, снабдена с термометър, котвена бъркалка и обратен хладник с брояч на мехурчетата;
• 2 л колба с кръгло дъно (RBF);
• Магнитна бъркалка с нагревателна плоча;
• Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
• Лабораторна везна (подходяща за 0,01-500 g);
• колба на Бюхнер (2 L) и фуния (или малък филтър на Шот);
• Ротационен изпарител;
• Източник на вакуум;
• 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 Чаши;
• Стъклена пръчка;
• Апарат за сух газ HCl;
• Възвратен кондензатор;
• Лабораторен термометър (от 50 °C до 250 °C) с адаптер за колба;
• Колба Ерленмайер от 1 л;
• Апарат за дестилация;
• Разделителна фуния с обем 1 L;
• Чипове за варене;
• мерителни цилиндри от 100 и 500 ml;

Реагенти.

• 140 g, 1 mol 4-хлоробензалдехид;
• 58 g, 1 mol Калиев флуорид (KF);
• 5 g нитробензол;
• 7,98 g тетракис(диетиламино)фосфониев бромид;
• ~50 ml хлорбензол;
• 30 g, 0,4 mol Нитроетан;
• 20 mL изопропанол (IPA);
• 1 mL N-бутиламин;
• ~100 mL метанол;
• 600 mL тетрахидрофуран (THF);
• 7,6 g, 0,2 mol Литиево-алуминиев хидрид (LAH; LiAlH4);
• ~150 mL Дестилирана вода (H2O);
• 7,5 mL Натриев хидроксид 15 % aq (NaOH);
• 250 mL петролен етер или DCM;
• 50 mL 0,1М солна киселина (HCl);
• 25 % разтвор на амоняк (NH4OH);
• ~100 g Магнезиев сулфат (MgSO4), безводен;
• Сух газ HCl;

2-(4-флуорофенил)-1-метилетиламин:
Температура на кипене 215 °C при 760 mm/Hg;
Молекулно тегло: 151,2 g/мол (основа);
Плътност: 1,042 g/cm3;
CAS номер: 459-02-9 (основа)

Процедура

4-флуорбензалдехид От 4-хлорбензалдехид (2)

140 g (1 mol) 4-хлоробензалдехид (1), 58 g (1 mol) калиев флуорид, 5 g нитробензол и 7,98 g тетракис(диетиламино)фосфониев бромид (катализатор на фазовия трансфер) [TDPB] се поставят в 500 ml колба с четири гърла, снабдена с термометър, котвена бъркалка и обратен хладник с брояч на мехурчетата. Впоследствие сместа се загрява при разбъркване до 190 °C и се оставя да реагира в продължение на 20 часа. След приключване на реакцията реакционната смес се оставя да се охлади, разтваря се в хлорбензол, неразтворимите съставки се филтрират и продуктът (4-флуорбензалдехид) (2) се пречиства чрез фракционна дестилация при понижено налягане. Добивът е 77 %, а селективността - 93 %.

4`-флуорофенил-2-нитропропен (3)

4-флуорбензалдехид (2) (24,8 g, 0,2 mol), нитроетан (30 g, 0,4 mol), 20 ml изопропанол и 1 ml n-бутиламин се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h в една и съща колба. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура за една нощ, докато се извърши кристализация. Необработеният жълт продукт се филтрира и рекристализира от минимално количество горещ метанол, за да се получат 20 g (55 %, 0,11 mol) бледожълти кристали (3) (m.p. 64-66 °C).

4`-флуоро-амфетамин (4)

Литиево-алуминиев хидрид (7,6 g, 0,2 mol), разтворен в 200 mL THF, се добавя по капки към разбъркан разтвор на 4-флуоро-фенил-2-нитропропен (3) (18,1 g, 0,1 mol) в 200 mL сух THF и сместа се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h в 2 L RBF. Излишният хидрид се разгражда чрез внимателно добавяне на 7,5 ml вода, 7,5 ml 15 % NaOH и накрая още 22,5 ml вода. Сместа се филтрира с изсмукване, а филтърният кек се промива с 2 x 100 ml топъл THF. THF се отстранява под вакуум, а суровият остатък се разтваря в 100 ml петролен етер и се екстрахира с 3 x 50 ml 0,1M HCl. Обединените кисели фракции се базифицират с 25 % амоняк (NH4OH) и суровият продукт се екстрахира с 3 x 50 mL петролен етер, обединените екстракти се изсушават над MgSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се дестилира два пъти, за да се получи 8 g (52 %) 4-флуоро-амфетамин като безцветна течност, с температура 78 °C при 10 mmHg (лит. 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (HCl сол) 152-154 °C. Хидрохлоридната сол (4) може да се приготви чрез разтваряне на свободната основа в десет пъти по-голям обем петролен етер и преминаване през сух газ HCl, докато не се отделят повече кристали.

 

[maloo]

Много подробно написано. Благодаря ви.

Споменахте за настройка на 2-та степен на добавяне, за да се предотврати склонността на liah4 да дехалогенира флуорния атом. Съществува ли подобна загриженост при амалгамата от ал, ако се избере методът al/hg?

 

[G.Patton]

Здравейте. Можете да използвате Al/Hg начин за редукция на 4'-F-P2NP, както е описано тук:

https://chemistry.mdma.ch/vespiary/4-FA%20al%20hg%20recipe.pdf

Освен това може да се използва и редукция с NaBH4.