Агонистите на хетеродимерите на μ-опиоидните рецептори са приоритет за РК

[Brain]

В раздела "Изследователски химикали" вече има опиати, които са потенциално лесни за синтезиране и имат много интересни ефекти, подобни на морфина, с минимални странични и нежелани ефекти. Минимизирането на страничните ефекти се дължи на много фактори, които ще опиша по-подробно. μ-опиоидните рецептори се експресират върху много клетки в различни части на тялото: централни и периферни неврони, невроендокринни, имунни и ектодермални клетки. Поради това дългосрочната терапия с опиати има много странични ефекти, които включват: толерантност, хипералгезия, респираторна депресия, гадене, запек и усилващи ефекти. Горепосочените странични ефекти водят до пристрастяване, чревна дисбиоза и промени във функцията на глиалните клетки.

Отдавна е известно, че много G-протеин-свързани рецептори (GPCRs) могат да образуват хетеродимери с други GPCRs (включително μ-опиоидни рецептори). Хетеродимерите представляват голям интерес, тъй като предоставят нови функционални възможности: съществува алтернативна възможност за модулиране на опиоидните рецептори с помощта на алостерични механизми. Също така "сигнализацията" на опиоидните рецептори и тяхната ендо/екзоцитоза могат да бъдат значително променени чрез хетеродимеризация. Лесно е да се предположи, че това създава нов "терапевтичен прозорец", който дава възможност да се сведат до минимум страничните ефекти. Тези хетеродимери обикновено се експресират в различни части на мозъка, което отново създава нов терапевтичен прозорец.

1. хетеродимер μ-delta. За този хетеродимер са открити множество [1] агонисти и антагонисти. Активирането на делта-опиоидния рецептор алостерично потиска μ-опиоидния рецептор. Съответно антагонизмът на делта опиоидния рецептор в този димер - увеличава [2 ] капацитета за свързване на μ-опиоидния рецептор с G-протеина. Объркано? Интернализацията на този димер също се променя. Някои мю агонисти (DAMGO, делторфин II, SNC80 и метадон) предизвикват интернализация и на двата рецептора, докато някои агонисти (DADPE) не го правят [3].

Ключовият регулатор в интернализацията на този хетеродимер е RTP4 [3] (шаперон на Голджи). Делта-агонистите също водят до интернализация на този хетеродимер. Но антагонистите на делта (напр. налтрибен мезилат) блокират ендоцитозата на този хетеродимер. Това явление се нарича "пристрастен антагонизъм" - когато делта-опиоидните антагонисти блокират ендоцитозата на хетерорецептора и по този начин увеличават сигнализацията чрез μ-опиоидните рецептори. За да се намали свързването на бета-арестин и да се увеличи свързването на G-протеин с този хетеродимер, трябва да се прилагат едновременно делта-антагонисти и μ-агонисти. В този случай получаваме [4 ] максималната възможна аналгезия от този хетерорецептор. Доказано е също така, че при продължителна употреба на опиати броят на тези хетерорецептори значително се увеличава. Може би този факт играе някаква роля в опиатната толерантност и един от възможните начини за разрешаването му е да се въведе [5] специален протеин, който разрушава образуването на този хетеродимер и също така потенцира аналгезията от μ-агонистите.

2. Изследователите са установили [6 ], че осиротелият GPR139 се коекспресира с μ-опиоидния рецептор и има инхибиращ ефект върху него, като едновременно потиска сигнализацията и увеличава интернализацията му. Когато GPR139 е силно експресиран, експресията на μ-опиоидния рецептор е силно намалена. Мишки с изтрит GPR139 показват свръхчувствителност към аналгетичните и усилващите ефекти на морфина. Агонистът на GPR139 JNJ-63533054 потиска аналгезията с μ-агонисти. Интересно е, че това изследвано вещество значително облекчава синдрома на отнемане на опиати. Антагонистите на GPR139, напротив, увеличават аналгезията от μ-агонистите и намаляват тяхната ендоцитоза.

3. Вазопресин 1b-μ-опиоиден хетеродимер. AVP (аргинин вазопресин) регулира чувствителността към морфин и производството на морфинов толеранс. Мишки с изтрит рецептор V1b имат повишена чувствителност към болка и повишена чувствителност към морфин и произвеждат толеранс много по-бавно. Селективният V1b антагонист SSR149415 намалява производството на морфинов толеранс и увеличава морфиновата аналгезия. Очевидно активирането на V1b рецептора играе основна роля за свързването на бета арестин с този хетеродимер.

По този начин агонистите на хетеродимерите на μ-опиоидните рецептори са най-обещаващите цели в проектите за намиране и изучаване на нови психоактивни вещества, подобни на морфина (за раздела "Химикали за научни изследвания"), които ще имат еквивалентен рекреативен ефект и минимални странични ефекти, както и лесен синтез и наличност на прекурсори.

Използвана литература

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078